Sorafenib et Cyclophosphamide/Topotécan chez les patients atteints de neuroblastome récidivant et réfractaire (N2013-02)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de moins de 30 ans au moment de leur inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome soit par vérification histologique du neuroblastome et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires.
• Les patients doivent avoir un neuroblastome à haut risque selon la classification de risque COG au moment de l'inscription à l'étude. Les patients initialement considérés comme à risque faible ou intermédiaire, mais reclassés ensuite comme à haut risque sont également éligibles.
• Les patients doivent avoir au moins UN des éléments suivants :

Maladie récurrente/progressive à tout moment avant l'inscription à l'étude - quelle que soit la réponse au traitement de première ligne.

Maladie réfractaire : sites persistants de la maladie après l'obtention d'une meilleure réponse globale d'absence de réponse au traitement de première ligne après un minimum de 4 cycles de traitement d'induction ET le patient n'a jamais eu de maladie récurrente/progressive.

Maladie persistante : sites persistants de la maladie après avoir obtenu une meilleure réponse globale ou une réponse partielle au traitement de première ligne après un minimum de 4 cycles de traitement d'induction ET le patient n'a jamais eu de maladie récurrente/progressive.

• Les patients doivent avoir au moins UN des éléments suivants (les lésions peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure tant qu'elles répondent aux autres critères énumérés ci-dessous) :

• Au moins un site osseux avide de MIBG ou absorption diffuse de MIBG.

  • Pour les maladies récurrentes/progressives ou réfractaires, une biopsie n'est pas nécessaire quel que soit le nombre de lésions avides de MIBG
  • Pour une maladie persistante, si le patient n'a que 1 ou 2 lésions avides de MIBG OU un noyau de Curie de 1 à 2, alors confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneurome dans au moins un site présent au moment de l'inscription (moelle osseuse, os ou os mou tissu) doit être obtenu à tout moment avant l'inscription et deux semaines après le traitement antérieur le plus récent. Si un patient a 3 lésions avides de MIBG ou plus OU un score de Curie ≥ 3, aucune biopsie n'est requise pour l'éligibilité.
• Toute quantité de cellules tumorales de neuroblastome dans la moelle osseuse basée sur la morphologie de routine (avec ou sans immunocytochimie) dans au moins un échantillon d'aspirations et de biopsies bilatérales.

• Au moins un site de tissus mous qui répond aux critères d'une lésion CIBLE définie par :

  • Taille : La lésion peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec un diamètre le plus long ≥ 10 mm, ou pour les ganglions lymphatiques ≥ 15 mm à axe court. Les lésions répondant aux critères de taille seront considérées comme mesurables.
  • En plus de la taille, un site doit répondre à l'un des critères suivants :

Passionné de MIBG. Pour les patients atteints d'une maladie persistante uniquement : si un patient n'a que 1 ou 2 lésions avides de MIBG OU un score de Curie de 1 à 2, alors la confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome dans au moins un site présent au moment de l'inscription (soit la moelle osseuse , os et/ou tissus mous) doit être obtenu à tout moment avant l'inscription et au moins deux semaines après le traitement antérieur le plus récent. Si un patient a 3 lésions avides de MIBG ou plus OU un score de Curie ≥ 3, aucune biopsie n'est requise pour l'éligibilité.

• FDG-PET avide (uniquement si tumeur connue pour être MIBG non avide). Ces patients doivent avoir subi une biopsie confirmant un neuroblastome et/ou un ganglioneuroblastome dans au moins un site avide de FDG-PET présent au moment de l'inscription effectuée avant l'inscription et au moins deux semaines après le traitement antérieur le plus récent.
• Lésion non avide (à la fois MIBG et FDG-PET non avide). Ces patients doivent avoir subi une biopsie confirmant un neuroblastome et/ou un ganglioneuroblastome dans au moins une lésion non avide présente au moment de l'inscription effectuée avant l'inscription et au moins deux semaines après le traitement antérieur le plus récent.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 8 semaines et un score de Lansky (< 16 ans) ou Karnofsky (> 16 ans) d'au moins 50
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant l'inscription à l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu les thérapies indiquées ci-dessous pendant la période spécifiée avant le premier jour d'administration de la thérapie protocolaire de cette étude :
• Chimiothérapie myélosuppressive : la dernière dose a été administrée au moins 14 jours avant la date de début du protocole de traitement.
• Biologique (agent antinéoplasique, y compris les rétinoïdes) : dernière dose administrée au moins 7 jours avant la date de début du protocole de traitement.
• Anticorps monoclonaux : La dernière dose de tout anticorps monoclonal doit avoir reçu au moins 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la date de début du protocole thérapeutique. Veuillez vous référer au tableau publié sur www.nant.org pour la définition des demi-vies d'anticorps monoclonaux spécifiques.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie pendant au moins deux semaines avant l'inscription à l'étude.
• Les patients sont éligibles 12 semaines après la date de la perfusion de cellules souches hématopoïétiques autologues après un traitement myéloablatif (à partir du premier jour de ce protocole de traitement).
• Les patients ne sont pas éligibles après une allogreffe de cellules souches.
• Les patients qui ont reçu une perfusion de cellules souches hématopoïétiques autologues pour soutenir un traitement non myéloablatif (tel que 131I-MIBG) sont éligibles à tout moment tant qu'ils répondent aux autres critères d'éligibilité.
• Un minimum de 6 semaines doit s'être écoulé après le traitement par 131I-MIBG avant le début du protocole de traitement.
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement par cyclophosphamide et topotécan sont éligibles s'ils n'ont pas eu de rechute/progression tumorale pendant qu'ils recevaient cette association.
• Les patients qui ont reçu un traitement antérieur par le sorafénib sont éligibles, tant que le sorafénib n'a pas été administré en association avec le cyclosphosphamide et/ou le topotécan. Les patients présentant une rechute/progression tumorale sous sorafinib ou ayant des modifications de dose ou présentant une toxicité nécessitant l'arrêt du sorafenib ne sont pas non plus éligibles pour participer à cette étude.
• Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés dans les 7 jours suivant le prélèvement sanguin documentant l'éligibilité de la fonction hématopoïétique (ANC, plaquettes). .
• Les patients ne doivent recevoir aucun autre agent anticancéreux ou radiothérapie au moment de l'entrée à l'étude ou pendant l'étude.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (couverts par un autre IND) pendant l'étude.
• Le traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose de sorafenib et pendant le protocole de traitement ne doit pas être utilisé car ceux-ci peuvent interférer avec le métabolisme du sorafénib. Des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques (Keppra, etc.) peuvent être utilisés après discussion avec le responsable de l'étude.
• Les patients ne doivent pas recevoir de traitement anticoagulant actif au moment de l'entrée à l'étude (ou pendant l'étude).
• Les patients souffrant d'arythmies cardiaques ne doivent pas recevoir de médicaments anti-arythmiques au moment de l'entrée à l'étude (ou pendant l'étude).
• Les patients ne doivent pas recevoir de médicaments antihypertenseurs au moment de l'entrée à l'étude.
• ANC : 1 000/ul (aucun facteur de croissance hématopoïétique à courte durée d'action dans les 7 à 7 jours suivant le prélèvement sanguin documentant l'éligibilité et aucun facteur de croissance hématopoïétique à longue durée d'action dans les 14 jours suivant le prélèvement sanguin documentant l'éligibilité)
• Numération plaquettaire : 100 000/ul et indépendante de la transfusion (aucune transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant le prélèvement sanguin documentant l'éligibilité)
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude tant qu'ils répondent aux critères de fonction hématologique ci-dessus.
• Hématurie ≤ 1+ à l'analyse d'urine
• Créatinine sérique ajustée selon l'âge 1,5 x la normale pour l'âge/le sexe
• Bilirubine totale 1,5 x la normale pour l'âge, ET
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L et SGOT (AST) ≤ 3X LSN. (aux fins de cette étude, la limite supérieure de la normale [ULN] pour SGPT [ALT] est de 45 U/L).
• Albumine sérique > 2,5 g/dl
• Le patient doit avoir une tension artérielle ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe
• Les patients peuvent ne pas être sous traitement médical pour l'hypertension au moment de l'inscription.
• Le patient doit avoir un intervalle QT/QTc ≤ 450 msec.
• INR et aPTT < 1,2 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge.
• Aucun antécédent de diathèse hémorragique.
• Amylase et Lipase < 1,5 x la normale pour l'âge.
• Les patients ayant d'autres problèmes médicaux graves en cours doivent être approuvés par le directeur de l'étude avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Les sujets dont la surface corporelle calculée est inférieure à 0,40 m2 ne sont pas éligibles pour participer à l'étude car la posologie de Sorafenib pour cette étude ne peut pas s'adapter aux sujets de cette taille utilisant une formulation de médicament disponible dans le commerce.
• Grossesse : Le sérum B-HCG doit être négatif chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes.
• Les patients qui ont une infection active ou non contrôlée sont exclus. Les patients sous traitement antifongique prolongé sont toujours éligibles s'ils sont négatifs à la culture et à la biopsie dans les lésions radiographiques suspectées et répondent à d'autres critères de fonction organique.
• Les patients ayant déjà subi une allogreffe ne sont pas éligibles. Les patients ayant des antécédents documentés d'accidents vasculaires cérébraux et/ou d'AIT au cours des 6 derniers mois ne sont pas éligibles.
• Les patients ayant des antécédents d'hémorragie intracrânienne ne sont pas éligibles.
• Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse ou artérielle personnellement ou chez un parent au premier degré avant l'âge de 40 ans ne sont pas éligibles sauf si l'événement thrombotique était associé à un cathéter central.
• Les patients avec un QT/QTc prolongé (défini comme un intervalle QTc > 450 msec) ne sont pas éligibles.
• Le patient refuse de participer au NANT 04-05. (Étude sur la biologie du neuroblastome)