Sorafenib og Cyclophosphamid/Topotecan hos patienter med recidiverende og refraktær neuroblastom (N2013-02)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være < 30 år, når de er registreret i undersøgelsen.
• Patienter skal have en diagnose af neuroblastom enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin.
• Patienter skal have højrisiko-neuroblastom i henhold til COG-risikoklassificering på tidspunktet for studieindskrivning. Patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav eller mellemrisiko, men derefter omklassificeret som højrisiko, er også kvalificerede.
• Patienter skal have mindst EN af følgende:

Tilbagevendende/progressiv sygdom på ethvert tidspunkt før studieindskrivning - uanset respons på frontlinjebehandling.

Refraktær sygdom: vedvarende sygdomssteder efter opnåelse af det bedste overordnede respons uden respons på frontlinjebehandling efter minimum 4 cyklusser med induktionsterapi OG patienten har aldrig haft tilbagevendende/progressiv sygdom.

Vedvarende sygdom: vedvarende sygdomssteder efter opnåelse af det bedste overordnede respons med delvis respons på frontlinjebehandling efter minimum 4 cyklusser med induktionsterapi OG patienten har aldrig haft tilbagevendende/progressiv sygdom.

• Patienter skal have mindst EN af følgende (læsioner kan have modtaget tidligere strålebehandling, så længe de opfylder de andre kriterier, der er anført nedenfor):

• Mindst et MIBG ivrig knoglested eller diffus MIBG-optagelse.

  • Ved tilbagevendende/progressiv eller refraktær sygdom er en biopsi ikke påkrævet uanset antallet af MIBG ivrige læsioner
  • For vedvarende sygdom, hvis patienten kun har 1 eller 2 MIBG ivrige læsioner ELLER en Curie-kerne på 1 - 2, derefter biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneurom på mindst ét ​​sted til stede på tidspunktet for indskrivning (knoglemarv, knogle eller blød væv) skal indhentes på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding og to uger efter seneste tidligere behandling. Hvis en patient har 3 eller flere MIBG-avid-læsioner ELLER en Curie-score på ≥ 3, kræves ingen biopsi for at være berettiget.
• Enhver mængde neuroblastomtumorceller i knoglemarven baseret på rutinemorfologi (med eller uden immuncytokemi) i mindst én prøve fra bilaterale aspirater og biopsier.

• Mindst ét ​​blødt vævssted, der opfylder kriterierne for en TARGET-læsion defineret af:

  • Størrelse: Læsion kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med en længste diameter ≥ 10 mm, eller for lymfeknuder ≥ 15 mm kort akse. Læsioner, der opfylder størrelseskriterierne, vil blive betragtet som målbare.
  • Ud over størrelsen skal et websted opfylde et af følgende kriterier:

MIBG ivrig. Kun for patienter med vedvarende sygdom: Hvis en patient kun har 1 eller 2 MIBG ivrige læsioner ELLER en Curie Score på 1 - 2, så biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​sted til stede på tidspunktet for indskrivning (enten knoglemarv) knogle og/eller blødt væv) skal indhentes på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding og mindst to uger efter seneste tidligere behandling. Hvis en patient har 3 eller flere MIBG-avid-læsioner ELLER en Curie-score på ≥ 3, kræves ingen biopsi for at være berettiget.

• FDG-PET avid (kun hvis tumor vides at være MIBG ikke-avid). Disse patienter skal have haft en biopsi, der bekræfter neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​FDG-PET ivrig sted til stede på tidspunktet for indskrivningen, udført før indskrivningen og mindst to uger efter den seneste tidligere behandling.
• Ikke-ivrig læsion (både MIBG og FDG-PET ikke-ivrig). Disse patienter skal have haft en biopsi, der bekræfter neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom i mindst én ikke-ivrig læsion til stede på indskrivningstidspunktet, udført før tilmelding og mindst to uger efter den seneste tidligere behandling.
• Patienter skal have en forventet levetid på mindst 8 uger og en Lansky (< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score på mindst 50
• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden studieindskrivning.
• Patienter må ikke have modtaget de terapier, der er angivet nedenfor i den angivne periode forud for den første dag med indgivelse af protokolterapi i denne undersøgelse:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Sidste dosis blev givet mindst 14 dage før startdatoen for protokolbehandling.
• Biologisk (anti-neoplastisk middel inklusive retinoider): Sidste dosis givet mindst 7 dage før startdatoen for protokolbehandling.
• Monoklonale antistoffer: Sidste dosis af alle monoklonale antistoffer skal have modtaget mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før startdatoen for protokolbehandling. Se venligst tabellen på www.nant.org til definition af halveringstider for specifikke monoklonale antistoffer.
• Patienter må ikke have modtaget stråling i mindst to uger før studieindskrivning.
• Patienter er berettigede 12 uger efter datoen for autolog hæmatopoietisk stamcelle-infusion efter myeloablativ behandling (tidsbestemt fra den første dag af denne protokolbehandling).
• Patienter er ikke kvalificerede efter allogen stamcelletransplantation.
• Patienter, der har modtaget en autolog hæmatopoietisk stamcelleinfusion til støtte for ikke-myeloablativ behandling (såsom 131I-MIBG), er kvalificerede til enhver tid, så længe de opfylder de andre kriterier for berettigelse.
• Der skal være gået mindst 6 uger efter 131I-MIBG-behandling før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med cyclophosphamid og topotecan, er berettigede, hvis de ikke havde tumortilbagefald/-progression, mens de fik denne kombination.
• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med sorafenib, er berettigede, så længe sorafenib ikke blev givet i kombination med cyclosphosphamid og/eller topotecan. Patienter med tumortilbagefald/-progression, mens de er i behandling med sorafinib eller har dosisændringer eller oplever toksicitet, som krævede, at sorafenib skulle seponeres, er heller ikke berettigede til at deltage i denne undersøgelse.
• Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for 7 dage efter blodudtagning, der dokumenterer egnethed til hæmatopoietisk funktion (ANC, blodplader). .
• Patienter må ikke modtage andre anticancermidler eller strålebehandling på tidspunktet for undersøgelsens start eller under undersøgelsen.
• Patienter må ikke modtage anden undersøgelsesmedicin (dækket under en anden IND), mens de er i undersøgelse.
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af sorafenib og under protokolbehandling må ikke anvendes. da disse kan interferere med sorafenib metabolisme. Ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva (Keppra, etc.) kan anvendes efter drøftelse med studieleder.
• Patienter må ikke modtage aktiv anti-koagulationsbehandling på tidspunktet for undersøgelsens start (eller under undersøgelsen).
• Patienter med hjertearytmier må ikke modtage antiarytmisk medicin på tidspunktet for studiestart (eller under undersøgelsen).
• Patienter må ikke modtage antihypertensiv medicin på tidspunktet for studiestart.
• ANC: 1000/ul (ingen korttidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 7 7 dage efter blodudtagning, der dokumenterer berettigelse og ingen langtidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 14 dage efter blodudtagning, der dokumenterer berettigelse)
• Blodpladeantal: 100.000/ul og transfusionsuafhængig (ingen blodpladetransfusioner inden for 7 dage efter blodudtagning, der dokumenterer berettigelse)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, så længe de opfylder de hæmatologiske funktionskriterier ovenfor.
• Hæmaturi ≤ 1+ ved urinanalyse
• Aldersjusteret serumkreatinin 1,5 x normalt for alder/køn
• Total bilirubin 1,5 x normal for alder, OG
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L og SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (til formålet med denne undersøgelse er den øvre grænse for normal [ULN] for SGPT [ALT] 45 U/L).
• Serumalbumin > 2,5 g/dl
• Patienten skal have blodtryk ≤ 95. percentil for alder, højde og køn
• Patienter er muligvis ikke i medicinsk behandling for hypertension på tidspunktet for indskrivningen.
• Patienten skal have et QT/QTc-interval ≤ 450 msek.
• INR og aPTT < 1,2 gange øvre normalgrænse for alder.
• Ingen historie med blødende diatese.
• Amylase og Lipase < 1,5 x normal for alder.
• Patienter med andre igangværende alvorlige medicinske problemer skal godkendes af studielederen inden registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med beregnet BSA < 0,40 m2 er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen, da Sorafenib-dosering til denne undersøgelse ikke kan rumme forsøgspersoner af denne størrelse, der anvender kommercielt tilgængelig lægemiddelformulering.
• Graviditet: Serum B-HCG skal være negativt hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.
• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse på grund af risikoen for føtale og teratogene bivirkninger.
• Patienter, der har en aktiv eller ukontrolleret infektion, er udelukket. Patienter i langvarig antisvampebehandling er stadig kvalificerede, hvis de er kultur- og biopsinegative ved mistænkte røntgenlæsioner og opfylder andre organfunktionskriterier.
• Patienter med tidligere allogen transplantation er ikke kvalificerede. Patienter med en dokumenteret anamnese med cerebrovaskulære ulykker og/eller TIA inden for de seneste 6 måneder er ikke kvalificerede.
• Patienter med en historie med intrakraniel blødning er ikke kvalificerede.
• Patienter med en anamnese med venøs eller arteriel trombose personligt eller i en første grads slægtning før en alder af 40 år er ikke kvalificerede, medmindre den trombotiske hændelse var forbundet med en central linje.
• Patienter med forlænget QT/QTc (defineret som QTc-interval > 450 msek) er ikke kvalificerede.
• Patient afslår deltagelse i NANT 04-05. (Neuroblastoma Biologisk Undersøgelse)