Sorafenib a cyklofosfamid/topotekan u pacientů s relapsem a refrakterním neuroblastomem (N2013-02)

Kritéria pro zařazení:

• Při registraci do studie musí být pacientům < 30 let.
• Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu buď histologickým ověřením neuroblastomu a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči.
• Pacienti musí mít v době zařazení do studie vysoce rizikový neuroblastom podle klasifikace rizika COG. Pacienti, kteří byli původně považováni za nízké nebo střední riziko, ale poté byli reklasifikováni jako vysoce rizikoví, jsou také způsobilí.
• Pacienti musí mít alespoň JEDEN z následujících:

Recidivující/progresivní onemocnění kdykoli před zařazením do studie – bez ohledu na odpověď na frontline terapii.

Refrakterní onemocnění: přetrvávající místa onemocnění po dosažení nejlepší celkové odpovědi bez odpovědi na terapii první linie po minimálně 4 cyklech indukční terapie A pacient nikdy neměl recidivující/progresivní onemocnění.

Perzistující onemocnění: perzistující místa onemocnění po dosažení nejlepší celkové odpovědi částečné odpovědi na frontline terapii po minimálně 4 cyklech indukční terapie A pacient nikdy neměl recidivující/progresivní onemocnění.

• Pacienti musí mít alespoň JEDNO z následujících (léze mohou být předtím léčeny ozařováním, pokud splňují další kritéria uvedená níže):

• Alespoň jedno MIBG avidní kostní místo nebo difúzní příjem MIBG.

  • U recidivujícího/progresivního nebo refrakterního onemocnění není biopsie nutná bez ohledu na počet MIBG avidních lézí
  • U perzistujícího onemocnění, pokud má pacient pouze 1 nebo 2 MIBG avidní léze NEBO Curieho jádro 1-2, pak biopsie potvrdí neuroblastom a/nebo ganglioneurom alespoň v jednom místě přítomném v době zařazení (kostní dřeň, kost nebo měkký tkáně) je nutné získat kdykoli před zařazením do studie a dva týdny po poslední předchozí terapii. Pokud má pacient 3 nebo více MIBG avidních lézí NEBO Curieovo skóre ≥ 3, není pro způsobilost vyžadována žádná biopsie.
• Jakékoli množství nádorových buněk neuroblastomu v kostní dřeni na základě rutinní morfologie (s imunocytochemií nebo bez ní) v alespoň jednom vzorku z bilaterálních aspirátů a biopsií.

• Alespoň jedno místo na měkké tkáni, které splňuje kritéria pro CÍLOVOU lézi definovanou:

  • Velikost: Léze může být přesně změřena alespoň v jednom rozměru s nejdelším průměrem ≥ 10 mm, nebo pro lymfatické uzliny ≥ 15 mm krátká osa. Léze splňující kritéria velikosti budou považovány za měřitelné.
  • Kromě velikosti musí web splňovat jedno z následujících kritérií:

MIBG nadšený. Pouze pro pacienty s přetrvávajícím onemocněním: Pokud má pacient pouze 1 nebo 2 MIBG avidní léze NEBO Curie skóre 1-2, pak biopsie potvrdí neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom alespoň v jednom místě přítomném v době zařazení (buď kostní dřeň kost a/nebo měkká tkáň) je nutné získat kdykoli před zařazením do studie a alespoň dva týdny po poslední předchozí terapii. Pokud má pacient 3 nebo více MIBG avidních lézí NEBO Curieovo skóre ≥ 3, není pro způsobilost vyžadována žádná biopsie.

• FDG-PET avidní (pouze v případě, že je známo, že nádor je MIBG neavidní). Tito pacienti museli mít biopsii potvrzující neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom v alespoň jednom místě avidním FDG-PET přítomném v době zařazení provedené před zařazením a alespoň dva týdny po poslední předchozí léčbě.
• Neavidní léze (neavidní MIBG i FDG-PET). Tito pacienti museli mít biopsii potvrzující neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom v alespoň jedné neavidní lézi přítomné v době zařazení provedené před zařazením a alespoň dva týdny po poslední předchozí léčbě.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 8 týdnů a skóre Lansky (< 16 let) nebo Karnofsky (> 16 let) alespoň 50
• Pacienti se před zařazením do studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
• Pacienti nesmí dostávat níže uvedené terapie po specifikované časové období před prvním dnem podávání protokolární terapie v této studii:
• Myelosupresivní chemoterapie: Poslední dávka byla podána nejméně 14 dní před datem zahájení protokolární terapie.
• Biologická (antineoplastická látka včetně retinoidů): Poslední dávka podaná nejméně 7 dní před datem zahájení protokolární terapie.
• Monoklonální protilátky: Poslední dávka jakýchkoliv monoklonálních protilátek musí trvat alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, před datem zahájení protokolární terapie. Podívejte se prosím na tabulku zveřejněnou na www.nant.org pro definici poločasů pro specifické monoklonální protilátky.
• Pacienti nesmí být ozařováni minimálně dva týdny před zařazením do studie.
• Pacienti jsou způsobilí 12 týdnů po datu autologní infuze hematopoetických kmenových buněk po myeloablativní terapii (načasováno od prvního dne této protokolární terapie).
• Pacienti nejsou způsobilí po alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Pacienti, kteří dostali autologní infuzi hematopoetických kmenových buněk na podporu nemyeloablativní terapie (jako je 131I-MIBG), jsou způsobilí kdykoli, pokud splňují ostatní kritéria způsobilosti.
• Po terapii 131I-MIBG musí před zahájením protokolární terapie uplynout minimálně 6 týdnů.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni cyklofosfamidem a topotekanem, jsou způsobilí, pokud u nich nedošlo k relapsu/progresi nádoru při užívání této kombinace.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni sorafenibem, jsou způsobilí, pokud nebyl sorafenib podáván v kombinaci s cyklosfosfamidem a/nebo topotekanem. Pacienti s relapsem/progresí nádoru během léčby sorafinibem nebo pacienti s úpravami dávky nebo s toxicitou, která vyžadovala přerušení léčby sorafenibem, se rovněž nemohou této studie zúčastnit.
• Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmějí být podávány do 7 dnů od odběru krve, který dokumentuje způsobilost hematopoetické funkce (ANC, krevní destičky). .
• Pacienti nesmí v době vstupu do studie nebo během studie dostávat žádná jiná protirakovinná činidla nebo radioterapii.
• Pacienti během studie nesmějí dostávat jiné hodnocené léky (kryté pod jiným IND).
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou enzymy indukující antiepileptika fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou sorafenibu a během protokolární terapie, se nesmí používat protože mohou interferovat s metabolismem sorafenibu. Antikonvulziva neindukující enzymy (Keppra atd.) mohou být použita po dohodě s vedoucím studie.
• Pacienti nesmí v době vstupu do studie (nebo během studie) dostávat aktivní antikoagulační terapii.
• Pacienti se srdečními arytmiemi nesmí v době vstupu do studie (nebo během studie) dostávat antiarytmické léky.
• Pacienti nesmí v době vstupu do studie dostávat antihypertenzní léky.
• ANC: 1000/ul (žádné krátkodobě působící hematopoetické růstové faktory do 7 7 dnů od odběru krve dokumentující způsobilost a žádné dlouhodobě působící hematopoetické růstové faktory do 14 dnů od odběru krve dokumentující způsobilost)
• Počet krevních destiček: 100 000/ul a nezávislý na transfuzi (žádné transfuze krevních destiček do 7 dnů od odběru krve dokládajícího způsobilost)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii, pokud splňují kritéria hematologické funkce uvedená výše.
• Hematurie ≤ 1+ při vyšetření moči
• Sérový kreatinin přizpůsobený věku 1,5 x normální pro věk/pohlaví
• Celkový bilirubin 1,5 x normální pro věk, AND
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L a SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (pro účely této studie je horní hranice normálu [ULN] pro SGPT [ALT] 45 U/L).
• Sérový albumin > 2,5 g/dl
• Pacient musí mít krevní tlak ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví
• Pacienti nemusí být v době zařazení na léčbu hypertenze.
• Pacient musí mít interval QT/QTc ≤ 450 ms.
• INR a aPTT < 1,2násobek horní hranice normálu pro věk.
• Bez anamnézy krvácivé diatézy.
• Amyláza a lipáza < 1,5 x normální pro věk.
• Pacienti s jinými přetrvávajícími vážnými zdravotními problémy musí být před registrací schváleni vedoucím studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s vypočteným BSA < 0,40 m2 nejsou způsobilé pro účast ve studii, protože dávkování sorafenibu pro tuto studii nemůže pojmout subjekty této velikosti využívající komerčně dostupnou lékovou formu.
• Těhotenství: B-HCG v séru musí být negativní u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody.
• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků.
• Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí jsou vyloučeni. Pacienti na prodloužené antimykotické léčbě jsou stále vhodní, pokud jsou kultivační a biopsie negativní u suspektních radiografických lézí a splňují další kritéria orgánové funkce.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací nejsou způsobilí. Pacienti s dokumentovanou anamnézou cerebrovaskulárních příhod a/nebo TIA během posledních 6 měsíců nejsou způsobilí.
• Pacienti s anamnézou intrakraniálního krvácení nejsou vhodní.
• Pacienti s anamnézou žilní nebo arteriální trombózy osobně nebo u příbuzných prvního stupně před dosažením věku 40 let nejsou vhodní, pokud trombotická příhoda nebyla spojena s centrální linií.
• Pacienti s prodlouženým QT/QTc (definovaným jako QTc interval > 450 msec) nejsou způsobilí.
• Pacient odmítá účast v NANT 04-05. (Studie biologie neuroblastomu)