Sorafenib och cyklofosfamid/topotekan hos patienter med återfallande och refraktär neuroblastom (N2013-02)

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara < 30 år när de registrerats i studien.
• Patienter måste ha diagnosen neuroblastom antingen genom histologisk verifiering av neuroblastom och/eller påvisande av tumörceller i benmärgen med ökade katekolaminer i urinen.
• Patienter måste ha högriskneuroblastom enligt COG-riskklassificering vid tidpunkten för studieregistreringen. Patienter som från början ansågs vara låg eller medelhög risk, men som sedan omklassificerades till hög risk, är också berättigade.
• Patienter måste ha minst ETT av följande:

Återkommande/progressiv sjukdom när som helst före studieregistrering – oavsett svar på frontlinjebehandling.

Refraktär sjukdom: ihållande sjukdomsställen efter att ha uppnått ett bästa övergripande svar av inget svar på frontlinjebehandling efter minst 4 cykler av induktionsterapi OCH patienten har aldrig haft återkommande/progressiv sjukdom.

Persistent sjukdom: ihållande sjukdomsställen efter att ha uppnått bästa totala svar av partiellt svar på frontlinjebehandling efter minst 4 cykler av induktionsterapi OCH patienten har aldrig haft återkommande/progressiv sjukdom.

• Patienter måste ha minst ETT av följande (lesioner kan ha fått tidigare strålbehandling så länge de uppfyller de andra kriterierna nedan):

• Minst en MIBG ivrig benplats eller diffust MIBG-upptag.

  • För återkommande/progressiv eller refraktär sjukdom krävs inte en biopsi oavsett antalet MIBG ivrig lesioner
  • För ihållande sjukdom, om patienten bara har 1 eller 2 MIBG-avid-lesioner ELLER en Curie-kärna på 1-2, då biopsibekräftelse av neuroblastom och/eller ganglioneurom på minst ett ställe närvarande vid tidpunkten för inskrivningen (benmärg, ben eller mjukt ben). vävnad) måste erhållas när som helst före inskrivningen och två veckor efter den senaste tidigare behandlingen. Om en patient har 3 eller fler MIBG-avid-lesioner ELLER ett Curie-poäng på ≥ 3 krävs ingen biopsi för kvalificering.
• Vilken mängd neuroblastomtumörceller som helst i benmärgen baserat på rutinmorfologi (med eller utan immuncytokemi) i minst ett prov från bilaterala aspirater och biopsier.

• Minst en mjukvävnadsplats som uppfyller kriterierna för en TARGET-skada definierad av:

  • Storlek: Lesion kan mätas noggrant i minst en dimension med en längsta diameter ≥ 10 mm, eller för lymfkörtlar ≥ 15 mm kortaxel. Lesioner som uppfyller storlekskriterierna kommer att anses vara mätbara.
  • Förutom storleken måste en webbplats uppfylla något av följande kriterier:

MIBG ivrig. Endast för patienter med ihållande sjukdom: Om en patient endast har 1 eller 2 MIBG-avid-lesioner ELLER ett Curie-score på 1 - 2, då biopsibekräftelse av neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom på minst ett ställe närvarande vid tidpunkten för inskrivningen (antingen benmärg) , ben och/eller mjukvävnad) måste erhållas när som helst före inskrivningen och minst två veckor efter den senaste tidigare behandlingen. Om en patient har 3 eller fler MIBG-avid-lesioner ELLER ett Curie-poäng på ≥ 3 krävs ingen biopsi för kvalificering.

• FDG-PET avid (endast om tumören är känd för att vara MIBG icke-ivrig). Dessa patienter måste ha genomgått en biopsi som bekräftar neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom på minst ett FDG-PET-avid ställe som fanns vid tidpunkten för inskrivningen, gjort före inskrivningen och minst två veckor efter den senaste tidigare behandlingen.
• Icke-ivrig lesion (både MIBG och FDG-PET icke-ivrig). Dessa patienter måste ha genomgått en biopsi som bekräftar neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom i minst en icke-ivrig lesion närvarande vid tidpunkten för inskrivningen gjord före inskrivningen och minst två veckor efter den senaste tidigare behandlingen.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på minst 8 veckor och en Lansky (< 16 års ålder) eller Karnofsky (> 16 års ålder) poäng på minst 50
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan studieinskrivning.
• Patienter får inte ha fått de behandlingar som anges nedan under den angivna tidsperioden före den första dagen för administrering av protokollbehandling i denna studie:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Sista dosen gavs minst 14 dagar före startdatumet för protokollbehandling.
• Biologiskt (antineoplastiskt medel inklusive retinoider): Sista dosen ges minst 7 dagar före startdatumet för protokollbehandling.
• Monoklonala antikroppar: Den sista dosen av eventuella monoklonala antikroppar måste ha fått minst 7 dagar eller 3 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före startdatumet för protokollbehandling. Se tabellen på www.nant.org för definition av halveringstider för specifika monoklonala antikroppar.
• Patienter får inte ha fått strålning under minst två veckor före studieregistreringen.
• Patienter är berättigade 12 veckor efter datum för autolog hematopoetisk stamcellsinfusion efter myeloablativ terapi (tidsbestämd från första dagen av denna protokollbehandling).
• Patienter är inte kvalificerade efter allogen stamcellstransplantation.
• Patienter som har fått en autolog hematopoetisk stamcellsinfusion för att stödja icke-myeloablativ terapi (såsom 131I-MIBG) är berättigade när som helst så länge de uppfyller övriga kriterier för kvalificering.
• Minst 6 veckor måste ha förflutit efter 131I-MIBG-behandling innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Patienter som tidigare har fått behandling med cyklofosfamid och topotekan är berättigade om de inte hade tumörrecidiv/progression när de fick denna kombination.
• Patienter som har fått tidigare behandling med sorafenib är berättigade, så länge som sorafenib inte gavs i kombination med cyklosfosfamid och/eller topotekan. Patienter med tumöråterfall/progression medan de behandlas med sorafinib eller som har dosändringar eller upplever toxicitet som krävde att sorafenib skulle avbrytas är inte heller berättigade att delta i denna studie.
• Tillväxtfaktorer som stöder antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats inom 7 dagar efter blodtagning som dokumenterar den hematopoetiska funktionen (ANC, trombocyter) berättigande. .
• Patienter får inte få några andra anticancermedel eller strålbehandling vid tidpunkten för studiestart eller under studien.
• Patienter får inte få andra prövningsläkemedel (som omfattas av en annan IND) under studien.
• Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av sorafenib och under protokollbehandling får inte användas eftersom dessa kan störa sorafenibs metabolism. Icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel (Keppra, etc.) kan användas efter diskussion med studieordförande.
• Patienter får inte få aktiv antikoagulationsbehandling vid tidpunkten för studiestart (eller under studietiden).
• Patienter med hjärtarytmier får inte få antiarytmisk medicin vid tidpunkten för studiestart (eller under studien).
• Patienter får inte få antihypertensiva läkemedel vid tidpunkten för studiestart.
• ANC: 1000/ul (inga kortverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 7 7 dagar efter blodtagning som dokumenterar berättigande och inga långverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 14 dagar efter blodtagning som dokumenterar berättigande)
• Trombocytantal: 100 000/ul och transfusionsoberoende (inga blodplättstransfusioner inom 7 dagar efter blodtagning som dokumenterar berättigande)
• Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studier så länge de uppfyller hematologiska funktionskriterier ovan.
• Hematuri ≤ 1+ vid urinanalys
• Åldersjusterat serumkreatinin 1,5 x normalt för ålder/kön
• Totalt bilirubin 1,5 x normalt för ålder, AND
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L och SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (för syftet med denna studie är den övre gränsen för normal [ULN] för SGPT [ALT] 45 U/L).
• Serumalbumin > 2,5 g/dl
• Patienten måste ha blodtryck ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön
• Patienter kanske inte får medicinsk behandling för hypertoni vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienten måste ha ett QT/QTc-intervall ≤ 450 msek.
• INR och aPTT < 1,2 gånger övre normalgräns för ålder.
• Ingen historia av blödande diates.
• Amylas och lipas < 1,5 x normalt för ålder.
• Patienter med andra pågående allvarliga medicinska problem måste godkännas av studieordföranden innan registrering.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med beräknad BSA < 0,40 m2 är inte kvalificerade för studiedeltagande eftersom Sorafenib-dosering för denna studie inte kan ta emot försökspersoner av denna storlek som använder kommersiellt tillgänglig läkemedelsformulering.
• Graviditet: Serum B-HCG måste vara negativt hos flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod.
• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar.
• Patienter som har en aktiv eller okontrollerad infektion utesluts. Patienter på långvarig antimykotisk behandling är fortfarande berättigade om de är odlings- och biopsinegativa vid misstänkta röntgenskador och uppfyller andra organfunktionskriterier.
• Patienter med tidigare allogen transplantation är inte berättigade. Patienter med dokumenterad historia av cerebrovaskulära olyckor och/eller TIA under de senaste 6 månaderna är inte berättigade.
• Patienter med en historia av intrakraniell blödning är inte berättigade.
• Patienter med venös eller arteriell trombos i anamnesen personligen eller i första gradens släkting före 40 års ålder är inte berättigade om inte den trombotiska händelsen var associerad med en central linje.
• Patienter med förlängt QT/QTc (definierat som QTc-intervall > 450 msek) är inte kvalificerade.
• Patienten avböjer deltagande i NANT 04-05. (Neuroblastoma Biology Study)