Сорафениб и циклофосфамид/топотекан у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной нейробластомой (N2013-02)

Критерии включения:

• На момент регистрации в исследовании пациенты должны быть моложе 30 лет.
• Пациенты должны иметь диагноз нейробластомы либо путем гистологической проверки нейробластомы и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.
• Пациенты должны иметь нейробластому высокого риска в соответствии с классификацией рисков COG на момент включения в исследование. Пациенты, которые изначально считались низким или средним риском, но затем были переклассифицированы в группу высокого риска, также имеют право на участие.
• Пациенты должны иметь хотя бы ОДИН из следующих признаков:

Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание в любое время до включения в исследование — независимо от ответа на передовую терапию.

Рефрактерное заболевание: стойкие участки заболевания после достижения наилучшего общего ответа или отсутствия ответа на терапию первой линии после как минимум 4 циклов индукционной терапии И у пациента никогда не было рецидива / прогрессирования заболевания.

Персистирующее заболевание: персистирующие очаги заболевания после достижения наилучшего общего ответа или частичного ответа на передовую терапию после как минимум 4 циклов индукционной терапии И у пациента никогда не было рецидива/прогрессирования заболевания.

• Пациенты должны иметь как минимум ОДИН из следующих признаков (поражения могут подвергаться предшествующей лучевой терапии, если они соответствуют другим критериям, перечисленным ниже):

• По крайней мере, один MIBG-активный участок кости или диффузное поглощение MIBG.

  • При рецидивирующем/прогрессирующем или рефрактерном заболевании биопсия не требуется, независимо от количества MIBG-активных поражений.
  • Для персистирующего заболевания, если у пациента есть только 1 или 2 MIBG-авидных очага ИЛИ ядро ​​Кюри 1–2, тогда биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионевромы по крайней мере в одном участке, присутствующем на момент включения (костный мозг, кость или мягкие ткани). ткань) необходимо получить в любой момент времени до включения в исследование и через две недели после последней предшествующей терапии. Если у пациента имеется 3 или более MIBG-активных очагов ИЛИ показатель Кюри ≥ 3, то биопсия не требуется для включения в исследование.
• Любое количество опухолевых клеток нейробластомы в костном мозге на основе обычной морфологии (с иммуноцитохимией или без нее) по крайней мере в одном образце двусторонних аспиратов и биопсий.

• По крайней мере, один участок мягких тканей, отвечающий критериям ЦЕЛЕВОГО поражения, определяемого следующим образом:

  • Размер: поражение может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром ≥ 10 мм или для лимфатических узлов ≥ 15 мм по короткой оси. Поражения, соответствующие критериям размера, будут считаться измеримыми.
  • Помимо размера, сайт должен соответствовать одному из следующих критериев:

MIBG заядлый. Только для пациентов с персистирующим заболеванием: если у пациента имеется только 1 или 2 MIBG-авидных очага ИЛИ балл Кюри 1–2, биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном участке, имевшемся на момент включения (либо костный мозг , кости и/или мягкие ткани) необходимо получить в любой момент времени до включения в исследование и не менее чем через две недели после последней предшествующей терапии. Если у пациента имеется 3 или более MIBG-активных очагов ИЛИ показатель Кюри ≥ 3, то биопсия не требуется для включения в исследование.

• FDG-PET авидный (только если известно, что опухоль не является авидной по MIBG). У этих пациентов должна быть биопсия, подтверждающая нейробластому и/или ганглионейробластому, по крайней мере, в одном участке, активном ФДГ-ПЭТ, присутствующем на момент включения в исследование до включения в исследование и по крайней мере через две недели после самой последней предшествующей терапии.
• Неавидное поражение (как MIBG, так и FDG-PET неавидное). У этих пациентов должна быть биопсия, подтверждающая нейробластому и/или ганглионейробластому, по крайней мере, в одном неавидном поражении, присутствующем на момент включения в исследование, до включения в исследование и по крайней мере через две недели после самой последней предшествующей терапии.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 8 недель и шкалу Лански (< 16 лет) или Карновского (> 16 лет) не менее 50 баллов.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в исследование.
• Пациенты не должны получать терапию, указанную ниже, в течение указанного периода времени до первого дня введения протокольной терапии в этом исследовании:
• Миелосупрессивная химиотерапия: последнюю дозу вводили не менее чем за 14 дней до даты начала протокольной терапии.
• Биологический (противоопухолевый агент, включая ретиноиды): последняя доза вводится не менее чем за 7 дней до даты начала терапии по протоколу.
• Моноклональные антитела: последняя доза любых моноклональных антител должна быть получена как минимум за 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, до даты начала протокольной терапии. См. таблицу, размещенную на сайте www.nant.org. для определения периодов полураспада для специфических моноклональных антител.
• Пациенты не должны получать лучевую терапию как минимум за две недели до включения в исследование.
• Пациенты имеют право на участие через 12 недель после даты инфузии аутологичных гемопоэтических стволовых клеток после миелоаблативной терапии (отсчитывается от первого дня лечения по этому протоколу).
• Пациенты не подходят для посталлогенной трансплантации стволовых клеток.
• Пациенты, получившие аутологичную инфузию гемопоэтических стволовых клеток для поддержки немиелоаблативной терапии (например, 131I-MIBG), имеют право на участие в любое время, если они соответствуют другим критериям приемлемости.
• После терапии 131I-MIBG до начала терапии по протоколу должно пройти не менее 6 недель.
• Пациенты, ранее получавшие лечение циклофосфамидом и топотеканом, имеют право на участие, если у них не было рецидива/прогрессирования опухоли во время лечения этой комбинацией.
• Пациенты, ранее получавшие лечение сорафенибом, имеют право на участие, если сорафениб не назначался в комбинации с циклофосфамидом и/или топотеканом. Пациенты с рецидивом/прогрессированием опухоли во время приема сорафиниба или с изменением дозы или с токсичностью, требующей прекращения приема сорафениба, также не допускаются к участию в этом исследовании.
• Факторы роста, которые поддерживают число или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение 7 дней после забора крови, подтверждающего правомерность гемопоэтической функции (ANC, тромбоциты). .
• Пациенты не должны получать какие-либо другие противораковые препараты или лучевую терапию на момент включения в исследование или во время исследования.
• Пациенты не должны получать другие исследуемые препараты (покрываемые другим IND) во время исследования.
• Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до первой дозы сорафениба и во время протокольной терапии не должно использоваться. поскольку они могут нарушать метаболизм сорафениба. Противосудорожные препараты, не индуцирующие ферменты (Кеппра и др.), можно использовать после обсуждения с руководителем исследования.
• Пациенты не должны получать активную антикоагулянтную терапию на момент включения в исследование (или во время исследования).
• Пациенты с сердечными аритмиями не должны получать антиаритмические препараты на момент включения в исследование (или во время исследования).
• Пациенты не должны получать антигипертензивные препараты на момент включения в исследование.
• ANC: 1000/мкл (отсутствие гемопоэтических факторов роста короткого действия в течение 7–7 дней после забора крови, подтверждающих соответствие требованиям, и отсутствие гемопоэтических факторов роста длительного действия в течение 14 дней после забора крови, подтверждающих соответствие требованиям)
• Количество тромбоцитов: 100 000/мкл и независимо от переливания крови (отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 7 дней после забора крови, подтверждающего право на участие)
• Пациенты с известным метастатическим заболеванием костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют критериям гематологической функции, указанным выше.
• Гематурия ≤ 1+ в анализе мочи
• Скорректированный по возрасту креатинин сыворотки в 1,5 раза больше нормы для возраста/пола
• Общий билирубин в 1,5 раза больше нормы для возраста, И
• SGPT (ALT) ≤ 135 ЕД/л и SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (для целей данного исследования верхний предел нормы [ВГН] для SGPT [АЛТ] составляет 45 Ед/л).
• Сывороточный альбумин > 2,5 г/дл
• У пациента должно быть артериальное давление ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола.
• Пациенты могут не находиться на медикаментозной терапии артериальной гипертензии на момент включения в исследование.
• Пациент должен иметь интервал QT/QTc ≤ 450 мс.
• МНО и АЧТВ < 1,2 раза выше верхней границы возрастной нормы.
• В анамнезе геморрагического диатеза нет.
• Амилаза и липаза < в 1,5 раза выше нормы для возраста.
• Пациенты с другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены исследовательским центром до регистрации.

Критерий исключения:

• Субъекты с расчетной BSA < 0,40 м2 не имеют права на участие в исследовании, поскольку дозировка сорафениба в этом исследовании не подходит для субъектов такого размера, использующих коммерчески доступную лекарственную форму.
• Беременность: сыворотка B-HCG должна быть отрицательной у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.
• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений со стороны плода и тератогенных явлений.
• Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией исключаются. Пациенты, получающие длительную противогрибковую терапию, по-прежнему имеют право на участие в исследовании, если они имеют отрицательные результаты посева и биопсии при подозрении на рентгенологические поражения и соответствуют другим критериям функции органов.
• Пациенты с аллогенной трансплантацией в анамнезе не подходят.
• Пациенты с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе не подходят.
• Пациенты с венозным или артериальным тромбозом в анамнезе лично или у родственников первой степени в возрасте до 40 лет не подходят, если только тромбоз не был связан с центральной линией.
• Пациенты с удлиненным интервалом QT/QTc (определяемым как интервал QTc > 450 мс) не подходят.
• Пациент отказывается от участия в NANT 04-05. (Исследование биологии нейробластомы)