Sorafenib i cyklofosfamid/topotekan u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym (N2013-02)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć < 30 lat w chwili rejestracji do badania.
• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu.
• Pacjenci muszą mieć nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka zgodnie z klasyfikacją ryzyka COG w momencie włączenia do badania. Kwalifikują się również pacjenci, których początkowo uznano za niskie lub pośrednie ryzyko, ale następnie przeklasyfikowano ich do grupy wysokiego ryzyka.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych:

Nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie przed włączeniem do badania – niezależnie od odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu.

Choroba oporna na leczenie: utrzymujące się ogniska choroby po uzyskaniu najlepszej ogólnej odpowiedzi lub braku odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej ORAZ pacjent nigdy nie miał nawrotu/postępującej choroby.

Przewlekła choroba: utrzymujące się ogniska choroby po uzyskaniu najlepszej ogólnej odpowiedzi częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej ORAZ pacjent nigdy nie miał nawrotu/postępującej choroby.

• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych (zmiany mogły być poddane wcześniejszej radioterapii, o ile spełniają inne kryteria wymienione poniżej):

• Co najmniej jedno miejsce zapalne MIBG w kości lub rozproszony wychwyt MIBG.

  • W przypadku choroby nawracającej/postępującej lub opornej biopsja nie jest wymagana, niezależnie od liczby zmian awidnych MIBG
  • W przypadku choroby przewlekłej, jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 zmiany zapalne MIBG LUB rdzeń Curie 1-2, wówczas potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zwojowego w co najmniej jednym miejscu obecnym w momencie włączenia (szpik kostny, kość lub miękkie tkanki) należy uzyskać w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii. Jeśli pacjent ma 3 lub więcej zmian avid MIBG LUB wynik w skali Curie ≥ 3, biopsja nie jest wymagana do zakwalifikowania.
• Dowolna ilość komórek nowotworowych nerwiaka niedojrzałego w szpiku kostnym na podstawie rutynowej morfologii (z lub bez immunocytochemii) w co najmniej jednej próbce z obustronnych aspiratów i biopsji.

• Co najmniej jedno miejsce w tkance miękkiej, które spełnia kryteria zmiany TARGET określonej przez:

  • Rozmiar: Zmiana może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze przy najdłuższej średnicy ≥ 10 mm lub dla węzłów chłonnych ≥ 15 mm w osi krótkiej. Zmiany spełniające kryteria rozmiaru zostaną uznane za mierzalne.
  • Oprócz rozmiaru witryna musi spełniać jedno z następujących kryteriów:

Zapalony MIBG. Dotyczy wyłącznie pacjentów z chorobą przewlekłą: jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 zmiany zapalne MIBG LUB wynik w skali Curie 1–2, należy potwierdzić biopsję nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma w co najmniej jednym miejscu obecnym w momencie włączenia (albo szpik kostny kości i/lub tkanek miękkich) należy uzyskać w dowolnym punkcie czasowym przed włączeniem do badania i co najmniej dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii. Jeśli pacjent ma 3 lub więcej zmian avid MIBG LUB wynik w skali Curie ≥ 3, biopsja nie jest wymagana do zakwalifikowania.

• Zapalony FDG-PET (tylko jeśli nowotwór nie wykazuje skłonności do MIBG). Pacjenci ci musieli mieć biopsję potwierdzającą nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma w co najmniej jednym miejscu wykazującym obecność FDG-PET w chwili włączenia do badania, wykonaną przed włączeniem do badania i co najmniej dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii.
• Nie-avidowa zmiana (zarówno MIBG, jak i FDG-PET non-avid). Ci pacjenci musieli mieć biopsję potwierdzającą nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka niedojrzałego w co najmniej jednej zmianie, która nie była obecna w momencie włączenia do badania, wykonaną przed włączeniem do badania i co najmniej dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 8 tygodni, a wynik w skali Lansky'ego (w wieku < 16 lat) lub Karnofsky'ego (w wieku > 16 lat) musi wynosić co najmniej 50
• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej poprzedniej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
• Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii wskazanych poniżej przez określony czas przed pierwszym dniem podawania terapii zgodnej z protokołem tego badania:
• Chemioterapia mielosupresyjna: Ostatnią dawkę podano co najmniej 14 dni przed datą rozpoczęcia protokołu terapii.
• Biologiczny (lek przeciwnowotworowy, w tym retinoidy): Ostatnia dawka podana co najmniej 7 dni przed datą rozpoczęcia protokołu terapii.
• Przeciwciała monoklonalne: Ostatnia dawka jakichkolwiek przeciwciał monoklonalnych musi otrzymać co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed datą rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem. Proszę zapoznać się z tabelą zamieszczoną na stronie www.nant.org do określenia okresów półtrwania dla specyficznych przeciwciał monoklonalnych.
• Pacjenci nie mogą być poddawani radioterapii przez co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem do badania.
• Pacjenci kwalifikują się 12 tygodni po dacie wlewu autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej (czas liczony od pierwszego dnia terapii według tego protokołu).
• Pacjenci nie kwalifikują się po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych.
• Pacjenci, którzy otrzymali wlew autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w celu wsparcia terapii niemieloablacyjnej (takiej jak 131I-MIBG) kwalifikują się w dowolnym momencie, o ile spełniają inne kryteria kwalifikacyjne.
• Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni od terapii 131I-MIBG przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie cyklofosfamidem i topotekanem, kwalifikują się, jeśli nie mieli nawrotu/progresji guza podczas otrzymywania tego połączenia.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie sorafenibem, kwalifikują się, o ile sorafenib nie był podawany w skojarzeniu z cyklosfosfamidem i/lub topotekanem. Pacjenci z nawrotem/progresją nowotworu podczas leczenia sorafenibem lub modyfikacją dawki lub doświadczający toksyczności, która wymagała przerwania leczenia sorafenibem, również nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.
• Czynników wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie wolno podawać w ciągu 7 dni od pobrania krwi dokumentującej kwalifikowalność funkcji hematopoetycznej (ANC, płytki krwi). .
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych ani radioterapii w momencie rozpoczęcia badania lub w trakcie badania.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać innych leków eksperymentalnych (objętych innym IND) podczas badania.
• Nie wolno stosować leczenia klinicznie istotnymi induktorami enzymów, takimi jak leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital lub ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki sorafenibu oraz w trakcie terapii protokołowej ponieważ mogą one wpływać na metabolizm sorafenibu. Leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów (Keppra, itp.) można stosować po omówieniu z przewodniczącym.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać aktywnej terapii przeciwzakrzepowej w momencie przystąpienia do badania (ani w trakcie badania).
• Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca nie mogą otrzymywać leków antyarytmicznych w momencie włączenia do badania (lub w trakcie badania).
• Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwnadciśnieniowych w momencie włączenia do badania.
• ANC: 1000/ul (brak krótko działających hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 7 7 dni od pobrania krwi potwierdzających kwalifikowalność i brak długo działających hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 14 dni od pobrania krwi potwierdzających kwalifikowalność)
• Liczba płytek krwi: 100 000/ul i niezależna od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od pobrania krwi potwierdzającej kwalifikowalność)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, o ile spełniają powyższe kryteria funkcji hematologicznej.
• Krwiomocz ≤ 1+ w badaniu moczu
• Stężenie kreatyniny w surowicy dostosowane do wieku 1,5 x normalne dla wieku/płci
• Bilirubina całkowita 1,5 x normalna dla wieku ORAZ
• SGPT (ALT) ≤ 135 jedn./l i SGOT (AST) ≤ 3X GGN. (na potrzeby tego badania górna granica normy [GGN] dla SGPT [ALT] wynosi 45 U/L).
• Albumina surowicy > 2,5 g/dl
• Pacjent musi mieć ciśnienie krwi ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci
• Pacjenci mogą nie być poddawani terapii medycznej z powodu nadciśnienia tętniczego w momencie rejestracji.
• Odstęp QT/QTc u pacjenta musi wynosić ≤ 450 ms.
• INR i aPTT < 1,2-krotność górnej granicy normy dla wieku.
• Brak historii skazy krwotocznej.
• Amylaza i lipaza < 1,5 x normalne dla wieku.
• Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z obliczoną BSA < 0,40 m2 nie kwalifikują się do udziału w badaniu, ponieważ dawkowanie sorafenibu w tym badaniu nie może być dostosowane do pacjentów tej wielkości przy użyciu dostępnej na rynku postaci leku.
• Ciąża: Surowica B-HCG musi być ujemna u dziewcząt po menarchii. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych.
• Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją są wykluczeni. Pacjenci poddawani przedłużonej terapii przeciwgrzybiczej nadal kwalifikują się, jeśli posiew i biopsja nie wykazują podejrzanych zmian radiologicznych i spełniają inne kryteria funkcji narządów.
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepie allogenicznym nie kwalifikują się. Pacjenci z udokumentowaną historią incydentów naczyniowo-mózgowych i/lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie kwalifikują się.
• Pacjenci z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie nie kwalifikują się.
• Pacjenci z historią zakrzepicy żylnej lub tętniczej osobiście lub u krewnego pierwszego stopnia przed 40 rokiem życia nie kwalifikują się, chyba że incydent zakrzepowy był związany z cewnikiem centralnym.
• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT/QTc (zdefiniowanym jako odstęp QTc > 450 ms) nie kwalifikują się.
• Pacjent odmawia udziału w NANT 04-05. (Badanie biologii nerwiaka niedojrzałego)