Sorafenib og cyklofosfamid/topotekan hos pasienter med residiverende og refraktær nevroblastom (N2013-02)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være < 30 år når de er registrert i studien.
• Pasienter må ha en diagnose av nevroblastom enten ved histologisk verifisering av nevroblastom og/eller påvisning av tumorceller i benmargen med økte urinkatekolaminer.
• Pasienter må ha høyrisikonevroblastom i henhold til COG risikoklassifisering på tidspunktet for studieregistrering. Pasienter som i utgangspunktet ble ansett som lav eller middels risiko, men deretter reklassifisert som høy risiko, er også kvalifisert.
• Pasienter må ha minst EN av følgende:

Tilbakevendende/progressiv sykdom når som helst før studieregistrering - uavhengig av respons på frontlinjebehandling.

Refraktær sykdom: vedvarende sykdomssteder etter å ha oppnådd en best samlet respons med ingen respons på frontlinjebehandling etter minimum 4 sykluser med induksjonsterapi OG pasienten har aldri hatt tilbakevendende/progressiv sykdom.

Vedvarende sykdom: vedvarende sykdomssteder etter å ha oppnådd en best samlet respons med delvis respons på frontlinjebehandling etter minimum 4 sykluser med induksjonsterapi OG pasienten har aldri hatt tilbakevendende/progressiv sykdom.

• Pasienter må ha minst ETT av følgende (lesjoner kan ha mottatt strålebehandling tidligere så lenge de oppfyller de andre kriteriene som er oppført nedenfor):

• Minst ett MIBG ivrig bensted eller diffust MIBG-opptak.

  • For tilbakevendende/progressiv eller refraktær sykdom er det ikke nødvendig med en biopsi uavhengig av antall MIBG ivrige lesjoner
  • For vedvarende sykdom, hvis pasienten bare har 1 eller 2 MIBG ivrige lesjoner ELLER en Curie-kjerne på 1 - 2, deretter biopsibekreftelse av nevroblastom og/eller ganglioneuroma på minst ett sted tilstede ved registreringstidspunktet (beinmarg, bein eller myk benmarg). vev) må innhentes når som helst før registrering og to uker etter siste tidligere behandling. Hvis en pasient har 3 eller flere MIBG-avid-lesjoner ELLER en Curie-score på ≥ 3, er det ikke nødvendig med biopsi for å være kvalifisert.
• Enhver mengde neuroblastomtumorceller i benmargen basert på rutinemorfologi (med eller uten immuncytokjemi) i minst én prøve fra bilaterale aspirater og biopsier.

• Minst ett bløtvevssted som oppfyller kriteriene for en TARGET-lesjon definert av:

  • Størrelse: Lesjon kan måles nøyaktig i minst én dimensjon med en lengste diameter ≥ 10 mm, eller for lymfeknuter ≥ 15 mm kort akse. Lesjoner som oppfyller størrelseskriteriene vil bli vurdert som målbare.
  • I tillegg til størrelsen må et nettsted oppfylle ett av følgende kriterier:

MIBG ivrig. Kun for pasienter med vedvarende sykdom: Hvis en pasient bare har 1 eller 2 MIBG ivrige lesjoner ELLER en Curie-score på 1 - 2, så biopsibekreftelse av neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på minst ett sted tilstede ved registreringstidspunktet (enten benmarg) , bein og/eller bløtvev) må innhentes når som helst før registrering og minst to uker etter siste tidligere behandling. Hvis en pasient har 3 eller flere MIBG-avid-lesjoner ELLER en Curie-score på ≥ 3, er det ikke nødvendig med biopsi for å være kvalifisert.

• FDG-PET avid (bare hvis svulsten er kjent for å være MIBG ikke-ivrig). Disse pasientene må ha hatt en biopsi som bekrefter nevroblastom og/eller ganglioneuroblastom på minst ett FDG-PET ivrig sted tilstede på registreringstidspunktet, utført før innrullering og minst to uker etter den siste tidligere behandlingen.
• Ikke-ivrig lesjon (både MIBG og FDG-PET ikke-ivrig). Disse pasientene må ha hatt en biopsi som bekrefter nevroblastom og/eller ganglioneuroblastom i minst én ikke-ivrig lesjon tilstede på registreringstidspunktet gjort før innrullering og minst to uker etter den siste tidligere behandlingen.
• Pasienter må ha en forventet levetid på minst 8 uker og en Lansky (< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score på minst 50
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studieregistrering.
• Pasienter må ikke ha mottatt terapiene som er angitt nedenfor i den angitte tidsperioden før den første administrasjonsdagen for protokollbehandling i denne studien:
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Siste dose ble gitt minst 14 dager før startdatoen for protokollbehandling.
• Biologisk (anti-neoplastisk middel inkludert retinoider): Siste dose gitt minst 7 dager før startdatoen for protokollbehandling.
• Monoklonale antistoffer: Siste dose av eventuelle monoklonale antistoffer må ha mottatt minst 7 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før startdatoen for protokollbehandling. Vennligst se tabellen publisert på www.nant.org for definisjon av halveringstider for spesifikke monoklonale antistoffer.
• Pasienter skal ikke ha mottatt stråling i minst to uker før studieopptaket.
• Pasienter er kvalifisert 12 uker etter dato for autolog hematopoietisk stamcelleinfusjon etter myeloablativ behandling (tidsbestemt fra første dag av denne protokollbehandlingen).
• Pasienter er ikke kvalifisert etter allogen stamcelletransplantasjon.
• Pasienter som har mottatt en autolog hematopoietisk stamcelleinfusjon for å støtte ikke-myeloablativ terapi (som 131I-MIBG) er kvalifisert når som helst så lenge de oppfyller de andre kriteriene for kvalifisering.
• Det må ha gått minst 6 uker etter 131I-MIBG-behandling før oppstart av protokollbehandling.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med cyklofosfamid og topotekan er kvalifisert dersom de ikke hadde tumortilbakefall/-progresjon mens de fikk denne kombinasjonen.
• Pasienter som har fått tidligere behandling med sorafenib er kvalifisert, så lenge sorafenib ikke ble gitt i kombinasjon med cyklofosfamid og/eller topotekan. Pasienter med tumortilbakefall/-progresjon mens de er på sorafinib eller har dosemodifikasjoner eller opplever toksisitet som krevde at sorafenib ble seponert, er heller ikke kvalifisert til å delta i denne studien.
• Vekstfaktorer som støtter antall eller funksjon av blodplater eller hvite celler må ikke ha blitt administrert innen 7 dager etter blodprøvetaking som dokumenterer kvalifisering for hematopoetisk funksjon (ANC, blodplater). .
• Pasienter må ikke motta andre anti-kreftmidler eller strålebehandling på tidspunktet for studiestart eller under studiet.
• Pasienter må ikke motta andre undersøkelsesmedisiner (dekket under en annen IND) mens de er på studie.
• Behandling med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose sorafenib og under protokollbehandling må ikke brukes da disse kan forstyrre sorafenib-metabolismen. Ikke-enzym-induserende antikonvulsiva (Keppra, etc.) kan brukes etter diskusjon med studieleder.
• Pasienter må ikke motta aktiv antikoagulasjonsbehandling på tidspunktet for studiestart (eller mens de er på studien).
• Pasienter med hjertearytmier må ikke få antiarytmiske medisiner på tidspunktet for studiestart (eller under studiet).
• Pasienter må ikke få antihypertensive medisiner på tidspunktet for studiestart.
• ANC: 1000/ul (ingen korttidsvirkende hematopoetiske vekstfaktorer innen 7 7 dager etter blodprøvetaking som dokumenterer kvalifisering og ingen langtidsvirkende hematopoietiske vekstfaktorer innen 14 dager etter blodprøvetaking som dokumenterer kvalifisering)
• Blodplateantall: 100 000/ul og transfusjonsuavhengig (ingen blodplatetransfusjoner innen 7 dager etter bloduttak som dokumenterer kvalifisering)
• Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier så lenge de oppfyller hematologiske funksjonskriterier ovenfor.
• Hematuri ≤ 1+ ved urinanalyse
• Aldersjustert serumkreatinin 1,5 x normal for alder/kjønn
• Total bilirubin 1,5 x normal for alder, OG
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L og SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (for formålet med denne studien er den øvre grensen for normal [ULN] for SGPT [ALT] 45 U/L).
• Serumalbumin > 2,5 g/dl
• Pasienten må ha blodtrykk ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn
• Pasienter er kanskje ikke på medisinsk behandling for hypertensjon på tidspunktet for registrering.
• Pasienten må ha et QT/QTc-intervall ≤ 450 msek.
• INR og aPTT < 1,2 ganger øvre normalgrense for alder.
• Ingen historie med blødende diatese.
• Amylase og Lipase < 1,5 x normal for alder.
• Pasienter med andre pågående alvorlige medisinske problemer må godkjennes av studieleder før registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner med beregnet BSA < 0,40 m2 er ikke kvalifisert for studiedeltakelse, da Sorafenib-dosering for denne studien ikke kan romme forsøkspersoner av denne størrelsen som bruker kommersielt tilgjengelig legemiddelformulering.
• Graviditet: Serum B-HCG må være negativt hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger.
• Pasienter som har en aktiv eller ukontrollert infeksjon er ekskludert. Pasienter på langvarig antifungal behandling er fortsatt kvalifisert hvis de er kultur- og biopsinegative ved mistenkte røntgenologiske lesjoner og oppfyller andre organfunksjonskriterier.
• Pasienter med tidligere allogen transplantasjon er ikke kvalifisert. Pasienter med dokumentert historie med cerebrovaskulære ulykker og/eller TIA innen de siste 6 månedene er ikke kvalifisert.
• Pasienter med en historie med intrakraniell blødning er ikke kvalifisert.
• Pasienter med en historie med venøs eller arteriell trombose personlig eller i en førstegradsslektning før fylte 40 år er ikke kvalifisert med mindre den trombotiske hendelsen var assosiert med en sentral linje.
• Pasienter med forlenget QT/QTc (definert som QTc-intervall > 450 msek) er ikke kvalifisert.
• Pasienten avslår deltakelse i NANT 04-05. (Neuroblastoma Biology Study)