Sorafenib en cyclofosfamide/topotecan bij patiënten met gerecidiveerd en refractair neuroblastoom (N2013-02)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten < 30 jaar oud zijn bij registratie voor onderzoek.
• Patiënten moeten een diagnose van neuroblastoom hebben, hetzij door histologische verificatie van neuroblastoom en/of door het aantonen van tumorcellen in het beenmerg met verhoogde urinaire catecholamines.
• Patiënten moeten neuroblastoom met een hoog risico hebben volgens de COG-risicoclassificatie op het moment van inschrijving in het onderzoek. Patiënten die aanvankelijk werden beschouwd als een laag of gemiddeld risico, maar vervolgens opnieuw werden geclassificeerd als een hoog risico, komen ook in aanmerking.
• Patiënten moeten ten minste EEN van de volgende hebben:

Recidiverende/progressieve ziekte op elk moment voorafgaand aan de studie-inschrijving - ongeacht de respons op eerstelijnstherapie.

Refractaire ziekte: aanhoudende ziekteplaatsen na het bereiken van de beste algehele respons of geen respons op eerstelijnstherapie na minimaal 4 cycli van inductietherapie EN de patiënt heeft nooit een recidiverende/progressieve ziekte gehad.

Aanhoudende ziekte: aanhoudende ziekteplaatsen na het bereiken van de beste algehele respons of gedeeltelijke respons op eerstelijnstherapie na minimaal 4 cycli van inductietherapie EN de patiënt heeft nooit een recidiverende/progressieve ziekte gehad.

• Patiënten moeten ten minste EEN van de volgende hebben (laesies kunnen eerdere bestralingstherapie hebben ondergaan, zolang ze voldoen aan de andere onderstaande criteria):

• Ten minste één MIBG-gretige botplaats of diffuse MIBG-opname.

  • Voor recidiverende/progressieve of refractaire ziekte is een biopsie niet vereist, ongeacht het aantal MIBG avid laesies
  • Voor aanhoudende ziekte, als de patiënt slechts 1 of 2 MIBG-gretige laesies heeft OF een Curie-kern van 1 - 2, dan moet een biopsie ter bevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroma op ten minste één plaats die aanwezig was op het moment van inschrijving (beenmerg, bot of weke delen) weefsel) moet worden verkregen op elk moment voorafgaand aan inschrijving en twee weken na de meest recente eerdere therapie. Als een patiënt 3 of meer MIBG avid-laesies heeft OF een Curie-score van ≥ 3, is er geen biopsie vereist om in aanmerking te komen.
• Elke hoeveelheid neuroblastoomtumorcellen in het beenmerg op basis van routinematige morfologie (met of zonder immunocytochemie) in ten minste één monster van bilaterale aspiraten en biopsieën.

• Ten minste één plaats van zacht weefsel die voldoet aan de criteria voor een TARGET-laesie gedefinieerd door:

  • Grootte: Laesie kan nauwkeurig worden gemeten in ten minste één dimensie met een langste diameter ≥ 10 mm, of voor lymfeklieren ≥ 15 mm korte as. Laesies die aan de groottecriteria voldoen, worden als meetbaar beschouwd.
  • Naast de grootte moet een site aan een van de volgende criteria voldoen:

MIBG enthousiast. Alleen voor patiënten met aanhoudende ziekte: Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG avid laesies heeft OF een Curiescore van 1 - 2, dan moet een biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom op ten minste één plaats die aanwezig was op het moment van rekrutering (hetzij beenmerg , bot en/of zacht weefsel) moet worden verkregen op elk tijdstip voorafgaand aan inschrijving en ten minste twee weken na de meest recente eerdere therapie. Als een patiënt 3 of meer MIBG avid-laesies heeft OF een Curie-score van ≥ 3, is er geen biopsie vereist om in aanmerking te komen.

• FDG-PET avid (alleen als bekend is dat de tumor MIBG non-avid is). Deze patiënten moeten een biopsie hebben gehad ter bevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom op ten minste één FDG-PET avid-plaats die aanwezig was op het moment van inschrijving voorafgaand aan inschrijving en ten minste twee weken na de meest recente eerdere therapie.
• Niet-gretige laesie (zowel MIBG als FDG-PET niet-gretig). Deze patiënten moeten een biopsie hebben gehad ter bevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom in ten minste één niet-avide laesie die aanwezig was op het moment van inschrijving voorafgaand aan inschrijving en ten minste twee weken na de meest recente eerdere therapie.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 8 weken en een Lansky-score (< 16 jaar) of Karnofsky-score (> 16 jaar) van ten minste 50
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten mogen de hieronder aangegeven therapieën niet hebben gekregen gedurende de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan de eerste dag van toediening van protocoltherapie in dit onderzoek:
• Myelosuppressieve chemotherapie: de laatste dosis werd ten minste 14 dagen vóór de startdatum van de protocoltherapie gegeven.
• Biologisch (antineoplastisch middel inclusief retinoïden): laatste dosis die ten minste 7 dagen vóór de startdatum voor protocoltherapie is gegeven.
• Monoklonale antilichamen: De laatste dosis van monoklonale antilichamen moet ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden hebben gekregen, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de startdatum voor protocoltherapie. Raadpleeg de tabel op www.nant.org voor de definitie van halfwaardetijden voor specifieke monoklonale antilichamen.
• Patiënten mogen minimaal twee weken voorafgaand aan de studie-inschrijving geen straling hebben ontvangen.
• Patiënten komen in aanmerking 12 weken na de datum van autologe hematopoëtische stamcelinfusie na myeloablatieve therapie (getimed vanaf de eerste dag van deze protocoltherapie).
• Patiënten komen niet in aanmerking na allogene stamceltransplantatie.
• Patiënten die een autologe hematopoëtische stamcelinfusie hebben gekregen ter ondersteuning van niet-myeloablatieve therapie (zoals 131I-MIBG) komen op elk moment in aanmerking, zolang ze voldoen aan de andere criteria om in aanmerking te komen.
• Er moeten minimaal 6 weken zijn verstreken na de 131I-MIBG-therapie voordat de protocoltherapie wordt gestart.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met cyclofosfamide en topotecan komen in aanmerking als ze geen terugval/progressie van de tumor hadden terwijl ze deze combinatie kregen.
• Patiënten die eerder met sorafenib zijn behandeld, komen in aanmerking, zolang sorafenib niet is gegeven in combinatie met cyclosfosfamide en/of topotecan. Patiënten met terugval/progressie van de tumor terwijl ze sorafinib gebruiken of die dosisaanpassingen ondergaan of die toxiciteit ervaren waardoor sorafenib moest worden stopgezet, komen ook niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
• Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen niet binnen 7 dagen na bloedafname zijn toegediend om aan te tonen dat de hematopoëtische functie (ANC, bloedplaatjes) in aanmerking komt. .
• Patiënten mogen geen andere antikankermiddelen of radiotherapie krijgen op het moment van aanvang van het onderzoek of tijdens het onderzoek.
• Patiënten mogen tijdens het onderzoek geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen (die vallen onder een andere IND).
• Behandeling met klinisch significante enzyminductoren, zoals de enzyminducerende anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, of rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis sorafenib en tijdens protocoltherapie mag niet worden gebruikt omdat deze het metabolisme van sorafenib kunnen verstoren. Niet-enzyminducerende anticonvulsiva (Keppra, enz.) kunnen gebruikt worden na overleg met de studieleider.
• Patiënten mogen geen actieve antistollingstherapie krijgen op het moment van aanvang van het onderzoek (of tijdens het onderzoek).
• Patiënten met hartritmestoornissen mogen geen anti-aritmica krijgen op het moment van aanvang van het onderzoek (of tijdens het onderzoek).
• Patiënten mogen geen antihypertensiva krijgen op het moment van deelname aan het onderzoek.
• ANC: 1000/ul (geen kortwerkende hematopoëtische groeifactoren binnen 7 7 dagen na bloedafname die geschiktheid documenteren en geen langwerkende hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen na bloedafname die geschiktheid documenteren)
• Aantal bloedplaatjes: 100.000/ul en onafhankelijk van transfusie (geen transfusies van bloedplaatjes binnen 7 dagen na bloedafname die geschiktheid documenteren)
• Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek zolang ze voldoen aan de bovenstaande hematologische functiecriteria.
• Hematurie ≤ 1+ bij urineonderzoek
• Voor leeftijd gecorrigeerd serumcreatinine 1,5 x normaal voor leeftijd/geslacht
• Totaal bilirubine 1,5 x normaal voor leeftijd EN
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L en SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (voor dit onderzoek is de bovengrens van normaal [ULN] voor SGPT [ALT] 45 E/L).
• Serumalbumine > 2,5 g/dl
• De patiënt moet een bloeddruk hebben van ≤ 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht
• Patiënten zijn mogelijk niet onder medische behandeling voor hypertensie op het moment van inschrijving.
• De patiënt moet een QT/QTc-interval hebben van ≤ 450 msec.
• INR en aPTT < 1,2 keer bovengrens van normaal voor leeftijd.
• Geen voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Amylase en lipase < 1,5 x normaal voor leeftijd.
• Patiënten met andere aanhoudende ernstige medische problemen moeten voorafgaand aan de registratie worden goedgekeurd door de studievoorzitter.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met een berekend BSA < 0,40 m2 komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, aangezien de dosering van Sorafenib voor dit onderzoek niet geschikt is voor proefpersonen van deze omvang met behulp van in de handel verkrijgbare geneesmiddelformuleringen.
• Zwangerschap: Serum B-HCG moet negatief zijn bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen.
• Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie zijn uitgesloten. Patiënten die langdurige antifungale therapie ondergaan, komen nog steeds in aanmerking als ze kweek- en biopsienegatief zijn bij vermoedelijke radiografische laesies en voldoen aan andere orgaanfunctiecriteria.
• Patiënten met een eerdere allogene transplantatie komen niet in aanmerking. Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van cerebrovasculaire accidenten en/of TIA in de afgelopen 6 maanden komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniële bloeding komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombose persoonlijk of in een eerstegraads familielid vóór de leeftijd van 40 jaar komen niet in aanmerking, tenzij de trombotische gebeurtenis verband hield met een centrale lijn.
• Patiënten met verlengde QT/QTc (gedefinieerd als QTc-interval > 450 msec) komen niet in aanmerking.
• Patiënt weigert deelname aan NANT 04-05. (Neuroblastoom Biologie Studie)