Sorafenib és ciklofoszfamid/topotekán kiújult és refrakter neuroblasztómában szenvedő betegeknél (N2013-02)

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek 30 évesnél fiatalabbnak kell lenniük, amikor regisztráltak a vizsgálatra.
• A betegeknél neuroblasztómát kell diagnosztizálni a neuroblasztóma szövettani igazolásával és/vagy a csontvelőben lévő tumorsejtek kimutatásával, a vizelet katekolaminoinak növekedésével.
• A betegeknek magas kockázatú neuroblasztómával kell rendelkezniük a COG kockázati besorolása szerint a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában. Alkalmazhatók azok a betegek is, akiket kezdetben alacsony vagy közepes kockázatúnak tartottak, de aztán átminősítettek magas kockázatúvá.
• A betegeknek rendelkezniük kell legalább EGYIKKEL az alábbiak közül:

Visszatérő/progresszív betegség a vizsgálatba való belépés előtt bármikor – függetlenül a frontvonal terápiára adott választól.

Refrakter betegség: tartósan fennálló betegségi helyek, miután a frontvonali terápiára a legjobb általános válaszreakciót elérték, legalább 4 indukciós terápia ciklus után ÉS a betegnek soha nem volt visszatérő/progresszív betegsége.

Perzisztens betegség: a betegség tartósan fennálló helye, miután a frontvonal terápiára a legjobb általános válasz, a részleges válasz legalább 4 indukciós terápia ciklusa után, ÉS a betegnek soha nem volt visszatérő/progresszív betegsége.

• A betegeknek az alábbiak közül legalább EGYIKEL rendelkezniük kell (a sérülések korábban sugárkezelésben részesülhettek, amennyiben megfelelnek az alább felsorolt ​​egyéb kritériumoknak):

• Legalább egy MIBG lelkes csonthely vagy diffúz MIBG felvétel.

  • Kiújuló/progresszív vagy refrakter betegség esetén nincs szükség biopsziára, függetlenül a MIBG szenvedélyes léziók számától
  • Perzisztens betegség esetén, ha a betegnek csak 1 vagy 2 MIBG avid léziója van VAGY 1-2 Curie-magja van, akkor a felvétel időpontjában legalább egy helyen (csontvelőben, csontban vagy lágy csontvelőben) végezzen biopsziás megerősítést a neuroblasztóma és/vagy ganglioneuroma jelenlétéről. szövet) a felvételt megelőzően és a legutóbbi korábbi terápia után két héttel bármikor be kell szerezni. Ha egy betegnek 3 vagy több MIBG-sérülése van, VAGY Curie-pontszáma ≥ 3, akkor nincs szükség biopsziára a jogosultsághoz.
• Bármilyen mennyiségű neuroblasztóma tumorsejt a csontvelőben a rutin morfológia alapján (immuncitokémiával vagy anélkül) legalább egy kétoldali aspirátumból és biopsziából származó mintában.

• Legalább egy lágyrész hely, amely megfelel a TARGET elváltozás kritériumainak, amelyeket:

  • Méret: Az elváltozás legalább egy olyan dimenzióban pontosan mérhető, amelynek leghosszabb átmérője ≥ 10 mm, vagy nyirokcsomók esetén ≥ 15 mm rövid tengely. A méretkritériumoknak megfelelő elváltozásokat mérhetőnek kell tekinteni.
  • A méret mellett a webhelynek meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

MIBG lelkes. Csak tartós betegségben szenvedő betegek esetén: Ha a betegnek csak 1 vagy 2 MIBG avid léziója van, VAGY Curie-pontszáma 1-2, akkor biopsziával kell megerősíteni a neuroblasztóma és/vagy ganglioneuroblasztóma jelenlétét a felvétel időpontjában legalább egy helyen (akár csontvelőben). , csont és/vagy lágyszövet) a felvételt megelőzően és legalább két héttel a legutóbbi korábbi kezelést követően bármikor be kell szerezni. Ha egy betegnek 3 vagy több MIBG-sérülése van, VAGY Curie-pontszáma ≥ 3, akkor nincs szükség biopsziára a jogosultsághoz.

• FDG-PET lelkes (csak akkor, ha a daganatról ismert, hogy MIBG nem avid). Ezeknek a betegeknek biopsziával kell rendelkezniük, amely megerősíti a neuroblasztómát és/vagy ganglioneuroblasztómát legalább egy FDG-PET avid helyen a beiratkozás előtt, és legalább két héttel a legutóbbi megelőző kezelést követően.
• Nem-avid lézió (mind a MIBG, mind az FDG-PET nem avid). Ezeknek a betegeknek biopsziával kell rendelkezniük, amely megerősíti a neuroblasztóma és/vagy ganglioneuroblasztóma jelenlétét legalább egy nem-avid lézióban a beiratkozás előtt, és legalább két héttel a legutóbbi megelőző kezelést követően.
• A betegek várható élettartama legalább 8 hét, és Lansky (<16 éves) vagy Karnofsky (>16 éves) pontszám legalább 50
• A vizsgálatba való felvétel előtt a betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból.
• A betegek nem részesülhetnek az alábbiakban jelzett terápiákban a meghatározott ideig a protokoll terápia alkalmazásának első napja előtt ebben a vizsgálatban:
• Mieloszupresszív kemoterápia: Az utolsó adagot legalább 14 nappal a protokollterápia kezdete előtt adták be.
• Biológiai (neoplasztikus szerek, beleértve a retinoidokat is): Az utolsó adag legalább 7 nappal a protokollterápia kezdete előtt.
• Monoklonális antitestek: Bármely monoklonális antitest utolsó adagjának legalább 7 nappal vagy 3 felezési idejével kell beérnie, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a protokollterápia kezdő dátuma előtt. Kérjük, tekintse meg a www.nant.org oldalon közzétett táblázatot specifikus monoklonális antitestek felezési idejének meghatározásához.
• A betegek a vizsgálatba való felvétel előtt legalább két hétig nem részesülhetnek sugárzásban.
• A betegek a myeloablatív terápiát követő autológ hematopoietikus őssejt-infúzió dátuma után 12 héttel jogosultak (a protokollterápia első napjától számítva).
• A betegek nem jogosultak allogén őssejt-transzplantációra.
• Azok a betegek, akik autológ hematopoietikus őssejt-infúziót kaptak a nem myeloablatív terápia (például 131I-MIBG) támogatására, bármikor jogosultak, amennyiben megfelelnek a jogosultság egyéb kritériumainak.
• Legalább 6 hétnek el kell telnie a 131I-MIBG terápia után a protokollterápia megkezdése előtt.
• Azok a betegek, akik korábban ciklofoszfamiddal és topotekánnal kezeltek, akkor jogosultak arra, hogy náluk a kombináció alkalmazása során nem fordult elő daganat kiújulása/progressziója.
• Azok a betegek, akik korábban szorafenib-kezelésben részesültek, jogosultak arra, hogy a szorafenibet cikloszfoszfamiddal és/vagy topotekánnal kombinációban adták. Azok a betegek, akiknél a daganat kiújulása/progressziója szorafinib-kezelés alatt áll fenn, vagy akiknél dózismódosítások történtek, vagy olyan toxicitást tapasztaltak, amely miatt a szorafenib-kezelést le kellett szakítani, szintén nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• A vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni a hematopoietikus funkcióra (ANC, trombocita) való alkalmasságot igazoló vérvételt követő 7 napon belül. .
• A betegek nem kaphatnak semmilyen más rákellenes szert vagy sugárterápiát a vizsgálatba való belépéskor vagy a vizsgálat alatt.
• A vizsgálat ideje alatt a betegek nem kaphatnak más vizsgálati gyógyszert (amely más IND hatálya alá tartozik).
• A szorafenib első adagját megelőző 14 napon belül, valamint a protokollterápia alatt nem szabad alkalmazni klinikailag jelentős enziminduktorokkal, például enzimindukáló antiepileptikumokkal, fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal, vagy rifampinnal, rifabutinnal, rifapentinnel vagy orbáncfűvel. mivel ezek befolyásolhatják a szorafenib metabolizmusát. Nem enzimindukáló görcsoldó szerek (Keppra stb.) a tanszékkel folytatott megbeszélés után használhatók.
• A betegek nem részesülhetnek aktív véralvadásgátló kezelésben a vizsgálatba való belépéskor (vagy a vizsgálat alatt).
• A szívritmuszavarban szenvedő betegek a vizsgálatba való belépéskor (vagy a vizsgálat alatt) nem kaphatnak antiaritmiás gyógyszert.
• A vizsgálatba való belépéskor a betegek nem kaphatnak vérnyomáscsökkentő gyógyszereket.
• ANC: 1000/ul (nincs rövid hatású hematopoietikus növekedési faktor a vérvételt követő 7-7 napon belül, amely dokumentálja a jogosultságot, és nincs hosszan ható hematopoietikus növekedési faktor a vérvételt követő 14 napon belül, amely dokumentálja a jogosultságot)
• Thrombocytaszám: 100 000/ul és transzfúziótól független (nincs vérlemezke-transzfúzió a jogosultságot igazoló vérvételt követő 7 napon belül)
• Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg megfelelnek a fenti hematológiai funkciós kritériumoknak.
• Hematuria ≤ 1+ vizeletvizsgálatkor
• Életkorhoz igazított szérum kreatinin 1,5-szerese a normál életkornak/nemnek
• Az összbilirubin 1,5-szerese az életkori normálértéknek, ÉS
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L és SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (e tanulmány céljaira az SGPT [ALT] normálértékének felső határa [ULN] 45 U/L).
• Szérum albumin > 2,5 g/dl
• A páciens vérnyomásának ≤ 95 százalékosnak kell lennie az életkor, a magasság és a nem szerint
• Előfordulhat, hogy a betegek nem részesülnek magas vérnyomás miatti gyógykezelésben a felvétel időpontjában.
• A beteg QT/QTc intervallumának ≤ 450 msec-nek kell lennie.
• Az INR és az aPTT a normál életkor felső határának 1,2-szerese.
• Nincs vérzéses diathesis az anamnézisben.
• Amiláz és lipáz < 1,5x a normál életkorban.
• Az egyéb, súlyos egészségügyi problémákkal küzdő betegeket a regisztráció előtt jóvá kell hagynia a vizsgálati elnöknek.

Kizárási kritériumok:

• Azok az alanyok, akiknek számított BSA-értéke < 0,40 m2, nem vehetnek részt a vizsgálatban, mivel ebben a vizsgálatban a Sorafenib adagolása nem képes ekkora alanyok befogadására a kereskedelemben kapható gyógyszerkészítmények felhasználásával.
• Terhesség: A szérum B-HCG-nek negatívnak kell lennie azoknál a lányoknál, akik posztmenarchálisan vannak. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába.
• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén mellékhatások kockázata miatt.
• Az aktív vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem tartoznak ide. A hosszan tartó gombaellenes kezelésben részesülő betegek továbbra is jogosultak arra, hogy tenyésztési és biopsziás vizsgálati eredményük negatív a feltételezett radiográfiai léziók esetén, és megfelelnek a szervfunkció egyéb kritériumainak.
• Korábban allogén transzplantáción átesett betegek nem vehetők igénybe. Azok a betegek, akiknek az elmúlt 6 hónapban dokumentált cerebrovascularis balesete és/vagy TIA-ja volt, nem jogosultak.
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében intrakraniális vérzés szerepel, nem vehetők igénybe.
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében vénás vagy artériás trombózis személyesen vagy elsőfokú hozzátartozójuk 40 éves koruk előtt szerepel, nem vehetők igénybe, kivéve, ha a trombózisos esemény egy központi vonalhoz kapcsolódott.
• A megnyúlt QT/QTc (definíció szerint QTc-intervallum > 450 msec) esetén nem vehetők igénybe.
• A beteg megtagadja a részvételt a NANT 04-05. (Neuroblasztóma biológiai tanulmány)