Sorafenib y ciclofosfamida/topotecán en pacientes con neuroblastoma en recaída y refractario (N2013-02)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener menos de 30 años cuando se inscribieron en el estudio.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias.
• Los pacientes deben tener un neuroblastoma de alto riesgo según la clasificación de riesgo del COG en el momento de la inscripción en el estudio. Los pacientes que inicialmente se consideraron de riesgo bajo o intermedio, pero luego reclasificados como de alto riesgo también son elegibles.
• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes:

Enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio, independientemente de la respuesta a la terapia de primera línea.

Enfermedad refractaria: sitios persistentes de la enfermedad después de lograr la mejor respuesta general de no respuesta a la terapia de primera línea después de un mínimo de 4 ciclos de terapia de inducción Y el paciente nunca ha tenido una enfermedad recurrente/progresiva.

Enfermedad persistente: sitios persistentes de la enfermedad después de lograr la mejor respuesta general o respuesta parcial a la terapia de primera línea después de un mínimo de 4 ciclos de terapia de inducción Y el paciente nunca ha tenido una enfermedad recurrente/progresiva.

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes (las lesiones pueden haber recibido radioterapia previa siempre que cumplan con los demás criterios que se enumeran a continuación):

• Al menos un sitio óseo ávido de MIBG o captación difusa de MIBG.

  • Para enfermedad recurrente/progresiva o refractaria, no se requiere una biopsia independientemente del número de lesiones ávidas de MIBG
  • Para la enfermedad persistente, si el paciente tiene solo 1 o 2 lesiones ávidas de MIBG O un núcleo de Curie de 1 a 2, entonces la confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroma en al menos un sitio presente en el momento de la inscripción (médula ósea, hueso o tejido blando) tejido) debe obtenerse en cualquier momento antes de la inscripción y dos semanas después de la terapia anterior más reciente. Si un paciente tiene 3 o más lesiones ávidas de MIBG O una puntuación de Curie de ≥ 3, no se requiere biopsia para ser elegible.
• Cualquier cantidad de células tumorales de neuroblastoma en la médula ósea según la morfología de rutina (con o sin inmunocitoquímica) en al menos una muestra de aspirados y biopsias bilaterales.

• Al menos un sitio de tejido blando que cumpla con los criterios para una lesión OBJETIVO definida por:

  • Tamaño: la lesión se puede medir con precisión en al menos una dimensión con un diámetro mayor ≥ 10 mm, o para ganglios linfáticos ≥ 15 mm de eje corto. Las lesiones que cumplan con los criterios de tamaño se considerarán medibles.
  • Además del tamaño, un sitio debe cumplir uno de los siguientes criterios:

MIBG ávido. Solo para pacientes con enfermedad persistente: si un paciente tiene solo 1 o 2 lesiones ávidas de MIBG O una puntuación de Curie de 1 a 2, entonces la confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio presente en el momento de la inscripción (ya sea en la médula ósea , hueso y/o tejido blando) debe obtenerse en cualquier momento antes de la inscripción y al menos dos semanas después de la terapia anterior más reciente. Si un paciente tiene 3 o más lesiones ávidas de MIBG O una puntuación de Curie de ≥ 3, no se requiere biopsia para ser elegible.

• FDG-PET ávido (solo si se sabe que el tumor no es ávido de MIBG). Estos pacientes deben haber tenido una biopsia que confirme el neuroblastoma y/o el ganglioneuroblastoma en al menos un sitio ávido de FDG-PET presente en el momento de la inscripción realizada antes de la inscripción y al menos dos semanas después de la terapia anterior más reciente.
• Lesión no ávida (tanto MIBG como FDG-PET no ávidos). Estos pacientes deben haber tenido una biopsia que confirme el neuroblastoma y/o el ganglioneuroblastoma en al menos una lesión no ávida presente en el momento de la inscripción realizada antes de la inscripción y al menos dos semanas después de la terapia anterior más reciente.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 8 semanas y una puntuación de Lansky (< 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de al menos 50
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido las terapias que se indican a continuación durante el período de tiempo especificado antes del primer día de administración de la terapia del protocolo en este estudio:
• Quimioterapia mielosupresora: la última dosis se administró al menos 14 días antes de la fecha de inicio del tratamiento del protocolo.
• Biológico (agente antineoplásico, incluidos los retinoides): última dosis administrada al menos 7 días antes de la fecha de inicio de la terapia del protocolo.
• Anticuerpos monoclonales: la última dosis de cualquier anticuerpo monoclonal debe haber recibido al menos 7 días o 3 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la fecha de inicio de la terapia del protocolo. Consulte la tabla publicada en www.nant.org para la definición de vidas medias para anticuerpos monoclonales específicos.
• Los pacientes no deben haber recibido radiación durante un mínimo de dos semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes son elegibles 12 semanas después de la fecha de la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas después de la terapia mieloablativa (programada desde el primer día de esta terapia de protocolo).
• Los pacientes no son elegibles después de un trasplante alogénico de células madre.
• Los pacientes que han recibido una infusión de células madre hematopoyéticas autólogas para apoyar una terapia no mieloablativa (como 131I-MIBG) son elegibles en cualquier momento siempre que cumplan con los demás criterios de elegibilidad.
• Debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas después de la terapia con 131I-MIBG antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con ciclofosfamida y topotecán son elegibles si no tuvieron recaída/progresión del tumor mientras recibían esta combinación.
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con sorafenib son elegibles, siempre que el sorafenib no se haya administrado en combinación con ciclosfosfamida y/o topotecán. Los pacientes con recaída/progresión del tumor mientras tomaban sorafinib o que modificaron su dosis o experimentaron toxicidad que requirió la interrupción del tratamiento con sorafenib tampoco son elegibles para participar en este estudio.
• Los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado dentro de los 7 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad de la función hematopoyética (ANC, plaquetas). .
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente anticancerígeno o radioterapia al momento de ingresar al estudio o durante el mismo.
• Los pacientes no deben estar recibiendo otros medicamentos en investigación (cubiertos por otro IND) durante el estudio.
• No se debe utilizar el tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de sorafenib y durante el tratamiento del protocolo. ya que estos pueden interferir con el metabolismo de sorafenib. Los anticonvulsivos que no inducen enzimas (Keppra, etc.) se pueden usar después de discutirlo con el presidente del estudio.
• Los pacientes no deben estar recibiendo terapia anticoagulante activa al momento de ingresar al estudio (o durante el estudio).
• Los pacientes con arritmias cardíacas no deben estar recibiendo medicamentos antiarrítmicos al momento de ingresar al estudio (o durante el estudio).
• Los pacientes no deben estar recibiendo medicamentos antihipertensivos al momento de ingresar al estudio.
• ANC: 1000/ul (sin factores de crecimiento hematopoyético de acción corta dentro de los 7 7 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad y sin factores de crecimiento hematopoyético de acción prolongada dentro de los 14 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad)
• Recuento de plaquetas: 100 000/ul e independiente de transfusiones (sin transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios de función hematológica anteriores.
• Hematuria ≤ 1+ en análisis de orina
• Creatinina sérica ajustada por edad 1,5 veces lo normal para la edad/género
• Bilirrubina total 1.5 x normal para la edad, Y
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L y SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (para los fines de este estudio, el límite superior de la normalidad [ULN] para SGPT [ALT] es 45 U/L).
• Albúmina sérica > 2,5 g/dl
• El paciente debe tener presión arterial ≤ percentil 95 para edad, altura y sexo
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo tratamiento médico para la hipertensión en el momento de la inscripción.
• El paciente debe tener un intervalo QT/QTc ≤ 450 mseg.
• INR y aPTT < 1,2 veces el límite superior normal para la edad.
• Sin antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Amilasa y Lipasa < 1,5 x lo normal para la edad.
• Los pacientes con otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos con BSA calculado < 0,40 m2 no son elegibles para participar en el estudio, ya que la dosificación de sorafenib para este estudio no puede adaptarse a sujetos de este tamaño que utilicen una formulación de fármaco disponible en el mercado.
• Embarazo: la B-HCG sérica debe ser negativa en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos.
• Se excluyen los pacientes que tienen una infección activa o no controlada. Los pacientes con terapia antimicótica prolongada aún son elegibles si tienen cultivo y biopsia negativos en lesiones radiográficas sospechosas y cumplen con otros criterios de función orgánica.
• Los pacientes con trasplante alogénico previo no son elegibles. Los pacientes con antecedentes documentados de accidentes cerebrovasculares y/o AIT en los últimos 6 meses no son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal no son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes personales de trombosis venosa o arterial o en un familiar de primer grado antes de los 40 años no son elegibles a menos que el evento trombótico esté asociado con una vía central.
• Los pacientes con QT/QTc prolongado (definido como intervalo QTc > 450 mseg) no son elegibles.
• El paciente rechaza la participación en NANT 04-05. (Estudio de biología de neuroblastoma)