Sorafenib und Cyclophosphamid/Topotecan bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Neuroblastom (N2013-02)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen bei der Registrierung für die Studie < 30 Jahre alt sein.
• Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ein Hochrisiko-Neuroblastom gemäß der COG-Risikoklassifizierung haben. Patienten, die ursprünglich als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden, dann aber als Hochrisiko eingestuft wurden, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.
• Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben:

Rezidivierende/progressive Erkrankung zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme in die Studie – unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie.

Refraktäre Erkrankung: persistierende Krankheitsherde nach Erreichen des besten Gesamtansprechens ohne Ansprechen auf eine Erstlinientherapie nach mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie UND Patient hatte noch nie eine rezidivierende/progressive Erkrankung.

Persistierende Erkrankung: persistierende Krankheitsherde nach Erreichen des besten Gesamtansprechens oder partiellen Ansprechens auf eine Erstlinientherapie nach mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie UND Patient hatte noch nie eine rezidivierende/progressive Erkrankung.

• Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben (Läsionen können zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, solange sie die anderen unten aufgeführten Kriterien erfüllen):

• Mindestens eine MIBG-begeisterte Knochenstelle oder diffuse MIBG-Aufnahme.

  • Bei rezidivierender/progressiver oder refraktärer Erkrankung ist eine Biopsie nicht erforderlich, unabhängig von der Anzahl der MIBG-aviden Läsionen
  • Bei persistierender Erkrankung, wenn der Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Kern von 1–2 hat, dann Biopsie-Bestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroms an mindestens einer Stelle, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war (Knochenmark, Knochen oder weiche Gewebe) muss zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme und zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie erhalten werden. Wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von ≥ 3 hat, ist für die Eignung keine Biopsie erforderlich.
• Jede Menge an Neuroblastom-Tumorzellen im Knochenmark basierend auf Routinemorphologie (mit oder ohne Immunzytochemie) in mindestens einer Probe aus bilateralen Aspiraten und Biopsien.

• Mindestens eine Weichteilstelle, die die Kriterien für eine TARGET-Läsion erfüllt, definiert durch:

  • Größe: Die Läsion kann in mindestens einer Dimension mit einem längsten Durchmesser ≥ 10 mm oder bei Lymphknoten ≥ 15 mm einer kurzen Achse genau gemessen werden. Läsionen, die die Größenkriterien erfüllen, gelten als messbar.
  • Neben der Größe muss eine Website eines der folgenden Kriterien erfüllen:

MIBG begeistert. Nur für Patienten mit persistierender Erkrankung: Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von 1–2 hat, dann Biopsie-Bestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer Stelle, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war (entweder Knochenmark , Knochen und/oder Weichgewebe) muss zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme und mindestens zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie erhalten werden. Wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von ≥ 3 hat, ist für die Eignung keine Biopsie erforderlich.

• FDG-PET avid (nur wenn bekannt ist, dass der Tumor nicht MIBG-avid ist). Bei diesen Patienten muss eine Biopsie durchgeführt worden sein, die Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom an mindestens einer FDG-PET-Avid-Stelle bestätigt, die zum Zeitpunkt der Einschreibung vor der Einschreibung und mindestens zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie vorhanden war.
• Nicht avide Läsion (sowohl MIBG als auch FDG-PET nicht avid). Bei diesen Patienten muss eine Biopsie durchgeführt worden sein, die ein Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom in mindestens einer nicht-aviden Läsion bestätigt, die zum Zeitpunkt der Einschreibung vor der Einschreibung und mindestens zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie vorhanden war.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen und einen Lansky- (< 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von mindestens 50 haben
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Die Patienten dürfen die unten angegebenen Therapien für den angegebenen Zeitraum vor dem ersten Tag der Verabreichung der Protokolltherapie in dieser Studie nicht erhalten haben:
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die letzte Dosis wurde mindestens 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie verabreicht.
• Biologikum (antineoplastisches Mittel einschließlich Retinoide): Letzte Dosis mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie verabreicht.
• Monoklonale Antikörper: Die letzte Dosis eines beliebigen monoklonalen Antikörpers muss mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben. Siehe Tabelle unter www.nant.org zur Definition von Halbwertszeiten für spezifische monoklonale Antikörper.
• Die Patienten dürfen mindestens zwei Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine Bestrahlung erhalten haben.
• Patienten sind 12 Wochen nach dem Datum der Infusion autologer hämatopoetischer Stammzellen nach myeloablativer Therapie (zeitlich ab dem ersten Tag dieser Protokolltherapie) förderfähig.
• Patienten sind nach einer allogenen Stammzelltransplantation nicht förderfähig.
• Patienten, die eine Infusion autologer hämatopoetischer Stammzellen zur Unterstützung einer nicht-myeloablativen Therapie (wie 131I-MIBG) erhalten haben, sind jederzeit förderfähig, solange sie die anderen Förderkriterien erfüllen.
• Nach der 131I-MIBG-Therapie müssen vor Beginn der Protokolltherapie mindestens 6 Wochen vergangen sein.
• Patienten, die zuvor mit Cyclophosphamid und Topotecan behandelt wurden, sind geeignet, wenn sie während der Behandlung mit dieser Kombination keinen Tumorrückfall/-progression hatten.
• Patienten, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden, sind geeignet, solange Sorafenib nicht in Kombination mit Cyclosphosphamid und/oder Topotecan gegeben wurde. Patienten mit Tumorrückfall/-progression während der Behandlung mit Sorafinib oder mit Dosisanpassungen oder Toxizitäten, die ein Absetzen von Sorafenib erforderten, sind ebenfalls nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.
• Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen nach der Blutentnahme verabreicht worden sein, die die Eignung für die hämatopoetische Funktion (ANC, Blutplättchen) dokumentiert. .
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Studie keine anderen Antikrebsmittel oder Strahlentherapie erhalten.
• Die Patienten dürfen während der Studie keine anderen Prüfmedikamente (die unter einer anderen IND abgedeckt sind) erhalten.
• Eine Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Sorafenib-Dosis und während der Protokolltherapie darf nicht angewendet werden da diese den Metabolismus von Sorafenib beeinträchtigen können. Nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva (Keppra usw.) können nach Rücksprache mit dem Studienleiter verwendet werden.
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts (oder während der Studie) keine aktive Antikoagulationstherapie erhalten.
• Patienten mit Herzrhythmusstörungen dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts (oder während der Studie) keine antiarrhythmischen Medikamente erhalten.
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine blutdrucksenkenden Medikamente erhalten.
• ANC: 1000/ul (keine kurzwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 bis 7 Tagen nach der Blutentnahme, die die Eignung dokumentiert, und keine langwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen nach der Blutentnahme, die die Eignung dokumentiert)
• Thrombozytenzahl: 100.000/ul und transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen nach Blutentnahme zur Dokumentation der Eignung)
• Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie in Frage, solange sie die oben genannten hämatologischen Funktionskriterien erfüllen.
• Hämaturie ≤ 1+ bei Urinanalyse
• Altersangepasstes Serumkreatinin 1,5 x normal für Alter/Geschlecht
• Gesamtbilirubin 1,5 x altersüblich, UND
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/l und SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (Für die Zwecke dieser Studie beträgt die Obergrenze des Normalwerts [ULN] für SGPT [ALT] 45 U/l).
• Serumalbumin > 2,5 g/dl
• Der Blutdruck des Patienten muss ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht sein
• Die Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Aufnahme möglicherweise nicht in medizinischer Therapie gegen Bluthochdruck.
• Der Patient muss ein QT/QTc-Intervall von ≤ 450 ms haben.
• INR und aPTT < 1,2-fache Altersobergrenze.
• Keine Blutungsdiathese in der Vorgeschichte.
• Amylase und Lipase < 1,5 x altersüblich.
• Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer berechneten BSA < 0,40 m2 kommen nicht für die Teilnahme an der Studie in Frage, da die Sorafenib-Dosierung für diese Studie nicht für Patienten dieser Größe geeignet ist, die im Handel erhältliche Arzneimittelformulierungen verwenden.
• Schwangerschaft: Serum-B-HCG muss bei Mädchen nach der Menarche negativ sein. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund des Risikos von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen nicht in diese Studie aufgenommen.
• Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion sind ausgeschlossen. Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind weiterhin geeignet, wenn sie bei Verdacht auf radiologische Läsionen in Kultur und Biopsie negativ sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen.
• Patienten mit vorheriger allogener Transplantation sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte von zerebrovaskulären Unfällen und/oder TIA innerhalb der letzten 6 Monate sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer venösen oder arteriellen Thrombose in der Vorgeschichte vor dem 40. Lebensjahr persönlich oder in einem Verwandten ersten Grades sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, das thrombotische Ereignis war mit einer zentralen Linie verbunden.
• Patienten mit verlängertem QT/QTc (definiert als QTc-Intervall > 450 ms) sind nicht geeignet.
• Der Patient lehnt die Teilnahme an NANT 04-05 ab. (Neuroblastom-Biologie-Studie)