泼尼松龙与氨己烯酸一线治疗婴儿痉挛症 (PREDVGB)

研究背景和理由：

婴儿痉挛症 (IS) 是一种罕见的、灾难性的年龄特异性癫痫综合征，在出生后的前 12 个月内发病。 该疾病的临床特征是癫痫性痉挛，通常伴有发育倒退和一种称为高度节律失常的特征性发作间期脑电图 (EEG) 模式。 当所有这三个特征都存在时，通常使用术语“西方综合症”。 这种疾病的灾难性本质是由于严重的整体神经发育延迟和医学难治性癫痫的频繁后遗症。

90% 病例的初始发病年龄发生在出生后 12 个月之前，发病高峰为 6 个月。 发病率为每 10,000 例活产 2 至 3 例，终生患病率为每 10,000 例儿童 1.5 至 2 例。 在男性中略多见，3%-6% 的病例有家族史。 1,2,3 IS 的病因通常分为症状性或隐源性，这取决于是否已知根本原因。 导致症状性 IS 的情况多种多样，可能包括局灶性或多灶性脑损伤、染色体异常和基因突变以及先天性代谢错误。 在大约 20% 的案例中，可识别的原因仍然未知，这些被定义为隐源性的。

在有限的自然史研究中，IS 的自发缓解率为 30%。4,5 尽管临床痉挛和典型的 EEG 模式在 3 至 4 岁时消失，但高达 60% 的 IS 儿童会继续发展为其他类型的难治性癫痫发作，包括 Lennox Gastaut 综合征。 IS 的不良发育结果主要是由于潜在的病因，然而，诊断和治疗的延迟 6 以及使用无效的治疗也是促成因素。 高度节律失常脑电图模式是癫痫性脑病的一种模式，有证据表明癫痫性脑病持续时间较长会导致发育迟缓和自闭症的发展，尤其是患有唐氏综合症和结节性硬化症 (TSC) 的婴儿。 7,8 目前，IS 的管理仍然存在相当大的差异，美国共识报告和最近对儿童神经病学协会 (CNS) 成员对 IS 的当前评估和治疗进行的一项调查证明了这一点。 大多数神经学家使用促肾上腺皮质激素 (ACTH) 作为首选的一线治疗 IS，而不是由 TSC 和 Vigabatrin (VGB) 作为由 TSC 引起的 IS 的一线治疗。 9,10 2004 年美国神经病学学会 (AAN) 和 CNS 关于 IS 药物治疗的实践参数以及该循证指南的 2012 年更新得出结论，ACTH 或 VGB 可能对 IS 的短期治疗有用，除 TSC 病例外，ACTH 比 VGB 更有效。 11,12 2012 年的更新还得出结论，没有足够的证据来确定其他形式的皮质类固醇是否与 ACTH 一样有效。 也没有足够的证据推荐在 IS 的短期治疗中使用其他药物或联合疗法。

尽管许多情况都可能导致 IS，但已经提出了一些关于潜在机制的假设。 促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 假说是研究最多的假说之一。 患有 IS 的儿童具有 CRH 过度释放的共同特征。 在动物研究中，升高的 CRH 可导致未成熟大脑的海马体和杏仁核内出现癫痫发作和神经元死亡。 升高的 CRH 还会导致 CRH 受体脱敏，导致 ACTH 释放减少，并导致脑脊液 (CSF) 中 ACTH 水平降低。 ACTH 治疗很可能通过直接作用于黑皮质素受体来抑制 CRH 的过度产生，从而产生抗癫痫作用。 13 泼尼松龙是合成糖皮质激素泼尼松的主要代谢产物。 皮质类固醇可在体外降低海马兴奋性，增加γ-氨基丁酸 (GABA) 并拮抗 5-羟色氨酸。14 VGB 是一种不可逆的、酶激活的选择性 GABA 转氨酶抑制剂。 通过抑制其分解代谢，突触间隙内 GABA 的可用性增加，从而增强其抑制作用。 15 哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路是 TSC 中失调的关键信号通路。 动物研究表明，VGB 在体外部分抑制基因敲除小鼠的 mTOR 通路活性和神经胶质细胞增殖，并减少基因敲除小鼠和对照小鼠培养的星形胶质细胞中的 mTOR 通路激活。 这可能解释了 VGB 在 TSC.16 中的独特功效

在我们机构，VGB 是所有新诊断 IS 的首选一线治疗方法，因为与 ACTH 相比，它相对易于使用且急性不良事件较少。 然而，对视网膜毒性的担忧 17 需要在镇静状态下使用视网膜电图 (ERG) 进行定期监测。 18 此外，在接受 IS 治疗的儿童中，有 22-32% 会出现 VGB 相关的 MRI 变化，尽管这些变化大多没有症状，即使继续进行 VGB 也可能会消退，但人们担心这些变化反映了药物相关的神经毒性作用。 19 ,20 对于 VGB 失败的患者，我们使用为期 6 周的合成促肾上腺皮质激素 (Synacthen) 每隔一天肌肉注射 (IM) 作为二线药物。 然而，它与显着的不良事件相关，包括免疫抑制感染、动脉高血压、体重增加、严重易怒、胃刺激、高血糖、电解质紊乱、脑萎缩和行为改变。

英国婴儿痉挛症研究 (UKISS) 证明了在没有 TSC 的婴儿 14 天停止痉挛方面，激素疗法优于 VGB。 激素治疗组包括分配高剂量口服泼尼松龙和肌肉注射 ACTH 的患者，研究表明泼尼松龙与 ACTH 一样有效。 21 因为这是唯一提供口服泼尼松龙一线治疗 IS 证据的 3 级研究，所以需要进一步的前瞻性研究。

自 2010 年以来，病童医院 (SickKids) 开始提供 IM ACTH 或大剂量口服泼尼松龙作为 VGB 失败患者的二线治疗选择。 我们之前对 20 名 IS 患者进行的 2 周 VGB 疗程失败的回顾性病例回顾显示，对 ACTH 的反应率为 80% (12/15)，而对泼尼松龙的反应率仅为 20% (1/5)。 22. 这种对泼尼松龙的看似低反应可能是由于潜在的病因，这首先使该病症对 VGB 难以治疗。

自 UKISS 论文发表以来，美国和澳大利亚的许多机构都使用口服泼尼松龙代替 ACTH，部分原因是肌肉注射 ACTH 的成本过高（天然 ACTH 每疗程 70,000 美元），但其易用性和更好的不良事件与 ACTH.23,24 相比的概况 一项包含 17 例新诊断 IS 的回顾性病例系列，给予大剂量口服泼尼松龙作为一线治疗，显示隐源性组的临床反应为 100%，有症状（非 TSC）组的临床反应为 64%。 24 对 27 名新诊断 IS 的回顾性病例系列给予高剂量泼尼松龙（8 毫克/千克/天），最大日剂量为 60 毫克，显示 2 周内对泼尼松龙的反应率为 63% (17/27)。 25

起始剂量和 4 周治疗持续时间的选择基于之前的研究，其使用的剂量范围分别为 4-8 mg/kg/天和 8mg/kg/天，治疗持续时间为 4-6 周。 21.23.24.25。

我们选择使用先前报告的剂量范围的较高端以确保最大疗效，并使用较短的 4 周治疗时间来降低药物副作用的风险。

在回顾性研究中，婴儿痉挛症的复发率在 12-40% 之间，复发时间在 2-25 个月之间。 24,25。 我们不打算使用泼尼松龙进行长期治疗或反复间歇治疗。

泼尼松龙和VGB均为口服药物，确诊IS后可及时启动，加快治疗，缩短治疗滞后时间。 我们建议口服泼尼松龙在新诊断的非 TSC IS 患者中用作一线治疗时可能比 VGB 更有效。

研究目的：旨在比较泼尼松龙和 VGB 作为第一线短期治疗 IS 的疗效，通过 2 周时的临床和 EEG 反应来衡量。

假设：

分配给泼尼松龙治疗的更多患者将在 2 周时停止痉挛和消退高度节律失常。

方法：

学习规划：

单中心、前瞻性、观察性、开放性试验，使用大剂量口服泼尼松龙作为新诊断 IS（非结节性硬化症）的一线治疗，并在 2 周、治疗结束和 5 个月后进行随访。 根据病童医院 (HSC) 婴儿痉挛症指南，所有患者都将接受全面的病史、身体和神经系统检查、代谢、遗传、脑电图和神经影像学研究。 25 这些患者将与我们的历史对照进行比较，历史对照由 2010 年 1 月至 2013 年 9 月接受 VGB 作为一线治疗的非 TSC IS 患者队列组成，符合纳入标准并从诊断和治疗的开始。

患者及其家属没有义务参与该研究，如果他们选择不参与该研究，他们将继续接受他们的主要神经科医生的护理。

研究持续时间：每位患者的研究时间约为 6 个月。 研究的总持续时间估计为 3 年。

样本量：需要 2:1 匹配的回顾性 VGB 队列中的 70 名患者和前瞻性泼尼松龙队列中的 35 名患者的样本群体，以证明泼尼松龙和喜保宁之间 25% 的疗效有统计学意义的显着差异。

患者人群：年龄在 2-24 个月之间的儿童，在初始脑电图上有临床痉挛和高度节律失常或改良的高度节律失常，转诊至 Sickkids 的门诊神经病学诊所。

对照人群：历史对照将由 2010-2013 年接受 VGB 作为一线治疗并满足研究纳入标准的非 TSC IS 患者队列组成。