Prednisolon versus vigabatrin v první linii léčby kojeneckých spazmů (PREDVGB)

Pozadí a zdůvodnění studie:

Infantilní spazmy (IS) jsou vzácný, katastrofický věkově specifický epileptický syndrom s nástupem během prvních 12 měsíců života. Porucha je klinicky charakterizována epileptickými křečemi, často doprovázenými vývojovou regresí a charakteristickým vzorem interiktální elektroencefalografie (EEG) zvaným hypsarytmie. Pokud jsou přítomny všechny tyto tři rysy, běžně se používá termín „Westův syndrom“. Katastrofální povaha poruchy je způsobena častými následky těžkého globálního neurovývojového zpoždění a medicínsky refrakterní epilepsie.

Počáteční věk nástupu se v 90 % případů vyskytuje před 12. měsícem života, s vrcholem nástupu v 6. měsíci. Incidence je 2 až 3 na 10 000 živě narozených dětí s celoživotní prevalencí 1,5 až 2 na 10 000 dětí. Je o něco častější u mužů a rodinná anamnéza existuje ve 3 % až 6 % případů.1,2,3 Etiologie IS se konvenčně rozděluje na symptomatickou nebo kryptogenní v závislosti na tom, zda je známa základní příčina. Stavy způsobující symptomatickou IS jsou různé a mohou zahrnovat fokální nebo multifokální poranění mozku, chromozomální abnormality a genetické mutace a vrozené poruchy metabolismu. Asi ve 20 % případů zůstává identifikovatelná příčina neznámá a ty jsou definovány jako kryptogenní.

Míra spontánní remise IS v omezených přírodovědných studiích je 30 %.4,5 Přestože klinické křeče a typický EEG obrazec zmizí do 3 až 4 let věku, až u 60 % dětí s IS se vyvinou další typy refrakterních záchvatů, včetně Lennox Gastautova syndromu. Špatný vývojový výsledek u IS je primárně způsoben základní etiologií, ale přispívajícími faktory jsou také zpoždění v diagnóze a léčbě6 a používání neúčinných terapií. Vzor EEG hypsarytmie je vzorem epileptické encefalopatie a existují důkazy, že delší trvání epileptické encefalopatie přispívá k opoždění vývoje ak rozvoji autismu, zejména u kojenců s Downovým syndromem a komplexem tuberózní sklerózy (TSC).7,8 V současné době stále existují značné rozdíly v managementu IS, jak dokazuje americká Consensus Report a nedávný průzkum provedený o současném hodnocení a léčbě IS mezi členy Společnosti dětské neurologie (CNS). Většina neurologů používá adrenokortikotropní hormon (ACTH) jako preferovanou léčbu první linie IS, která není způsobena TSC, a vigabatrin (VGB) jako léčbu první linie IS způsobené TSC. 9,10 Parametr Americké akademie neurologie (AAN) a praxe CNS z roku 2004 týkající se lékařské léčby IS a aktualizace tohoto doporučeného postupu z roku 2012 dospěly k závěru, že ACTH nebo VGB mohou být užitečné pro krátkodobou léčbu IS, přičemž ACTH je účinnější než VGB s výjimkou případů s TSC. 11,12 Aktualizace z roku 2012 také dospěla k závěru, že neexistuje dostatek důkazů k určení, zda jsou jiné formy kortikosteroidů stejně účinné jako ACTH. Neexistují ani dostatečné důkazy pro doporučení jiných přípravků nebo kombinované terapie v krátkodobé léčbě IS.

Ačkoli mnoho stavů může způsobit IS, bylo navrženo několik hypotéz týkajících se základních mechanismů. Hypotéza hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) je jednou z nejvíce studovaných. Děti s IS mají společnou charakteristiku nadměrného uvolňování CRH. Zvýšená CRH může ve studiích na zvířatech způsobit záchvaty a smrt neuronů v hipokampu a amygdale nezralých mozků. Zvýšená hladina CRH také způsobuje desenzibilizaci receptorů CRH, což vede ke snížení uvolňování ACTH a vede ke snížení hladin ACTH v mozkomíšním moku (CSF). Léčba ACTH s největší pravděpodobností potlačuje nadměrnou produkci CRH přímým působením na melanokortinové receptory vyvolávající antiepileptický účinek.13 Prednisolon je primární metabolit syntetického glukokortikoidu, prednisonu. Kortikosteroidy mohou snižovat hipokampální excitabilitu in vitro, zvyšují kyselinu gama-aminomáselnou (GABA) a antagonizují 5-hydroxytryptofan.14 VGB je ireverzibilní, enzymaticky aktivovaný, selektivní inhibitor GABA-transaminázy. Inhibicí jejího katabolismu se zvyšuje dostupnost GABA v synaptické štěrbině, čímž se zvyšuje její inhibiční účinek.15 Dráha savčího cíle rapamycinu (mTOR) je klíčová signální dráha, která je u TSC dysregulována. Studie na zvířatech ukázaly, že VGB částečně inhiboval aktivitu mTOR dráhy a gliální proliferaci u knock-out myší in vitro, stejně jako redukoval aktivaci mTOR dráhy v kultivovaných astrocytech z knock-out i kontrolních myší. To může odpovídat za jedinečnou účinnost VGB v TSC.16

V naší instituci je VGB preferovanou léčbou první volby u všech nově diagnostikovaných IS díky relativně snadnému použití a menšímu počtu akutních nežádoucích příhod ve srovnání s ACTH. Obavy týkající se toxicity sítnice17 však vyžadují pravidelné sledování pomocí elektroretinogramů (ERG) prováděných v sedaci.18 Také změny na MRI související s VGB jsou pozorovány u 22–32 % dětí léčených pro IS, a přestože jsou tyto změny většinou asymptomatické a mohou vymizet, i když VGB pokračuje, existuje obava, že změny odrážejí neurotoxický účinek související s medikací.19 ,20 U pacientů, u kterých selhává VGB, používáme 6týdenní kúru syntetického ACTH (Synacthen) podávaného intramuskulárně (IM) každý druhý den jako prostředek druhé volby. Je však spojena s významnými nežádoucími účinky, které zahrnují infekce způsobené imunosupresí, arteriální hypertenzí, nárůstem hmotnosti, silnou podrážděností, podrážděním žaludku, hyperglykémií, poruchami elektrolytů, cerebrální atrofií a změnami chování.

United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) prokázala nadřazenost hormonální terapie nad VGB pro zastavení spazmů po 14 dnech u kojenců bez TSC. Rameno hormonální terapie zahrnovalo pacienty, kterým byla přidělena vysoká dávka perorálního prednisolonu a intramuskulární ACTH a studie ukázala, že prednisolon byl stejně účinný jako ACTH.21 Protože se jedná o jedinou studii 3. třídy poskytující důkazy pro perorální prednisolon v první linii léčby IS, jsou zapotřebí další prospektivní studie.

Od roku 2010 začala Nemocnice pro nemocné děti (SickKids) poskytovat možnost buď IM ACTH nebo vysokých dávek perorálního prednisolonu jako léčbu druhé linie, když pacient selhal VGB. Naše předchozí retrospektivní kazuistika dvaceti pacientů s IS, u kterých selhal dvoutýdenní cyklus VGB, ukázala 80% míru odpovědi (12/15) na ACTH a pouze 20% (1/5) na prednisolon. 22. Tato zdánlivě nízká odpověď na prednisolon může být způsobena základní etiologií, která způsobila, že stav je refrakterní na VGB.

Od zveřejnění dokumentu UKISS mnoho institucí v USA a Austrálii používá perorální prednisolon místo ACTH, částečně kvůli přemrštěným nákladům na intramuskulární ACTH (70 000 USD za kurz pro přirozený ACTH), ale také jeho snadnému použití a lepším nežádoucím účinkům. profil ve srovnání s ACTH.23,24 Retrospektivní série případů 17 nově diagnostikovaných IS, kterým byla podávána vysoká dávka perorálního prednisolonu jako léčba první linie, ukázala klinickou odpověď 100 % v kryptogenní skupině a 64 % ve skupině symptomatické (non-TSC).24 Retrospektivní série případů 27 nově diagnostikovaných IS, kterým byla podávána vysoká dávka prednisolonu (8 mg/kg/den) s maximální denní dávkou 60 mg, ukázala 63% míru odpovědi (17/27) na prednisolon během 2 týdnů. 25

Výběr počáteční dávky a 4týdenního trvání léčby byl založen na předchozích studiích, které používaly dávkové rozmezí 4-8 mg/kg/den a 8 mg/kg/den s délkou léčby 4-6 týdnů. 21.23.24.25.

Rozhodli jsme se použít vyšší konec dříve uváděného rozmezí dávek, abychom zajistili maximální účinnost, s kratší délkou 4 týdnů léčby, abychom snížili riziko vedlejších účinků léků.

Četnost relapsů infantilních spazmů v retrospektivních studiích se pohybovala mezi 12–40 %, s dobou do relapsu mezi 2–25 měsíci. 24,25. Nepředpokládáme použití dlouhodobé léčby nebo rekurentní intermitentní léčby prednisolonem.

Prednisolon i VGB jsou perorální léky, které lze zahájit okamžitě po diagnóze IS, urychlují léčbu a zkracují dobu prodlevy léčby. Navrhujeme, že perorální prednisolon může být účinnější než VGB, pokud se použije jako léčba první volby u nově diagnostikovaných pacientů s IS bez TSC.

a Cíl studie: Cíl Porovnat účinnost prednisolonu a VGB jako 1. linie krátkodobé léčby IS měřenou klinickou a EEG odpovědí po 2 týdnech.

Hypotéza:

U více pacientů přidělených k léčbě prednisolonem dojde po 2 týdnech k vymizení spazmů a vymizení hypsarytmie.

METODY:

Studovat design:

Jednocentrová, prospektivní, observační, otevřená studie s použitím vysokých dávek perorálního prednisolonu jako léčby první volby u nově diagnostikovaného IS (netuberkulózní skleróza), s kontrolou po 2 týdnech, ukončení léčby a poté o 5 měsíců později. Všichni pacienti podstoupí důkladnou anamnézu, fyzikální a neurologické vyšetření, metabolické, genetické, EEG a neurozobrazovací studie podle pokynů Nemocnice pro nemocné děti (HSC) Infantile Spasms Guidelines. 25 Tito pacienti budou porovnáni s našimi historickými kontrolami, složenými z naší kohorty pacientů s IS bez TSC od ledna 2010 do září 2013, kteří dostávali VGB jako léčbu první linie, splnili kritéria pro zařazení a byli sledováni po dobu nejméně 6 měsíců od diagnostika a zahájení léčby.

Pacienti a jejich rodiny nemají žádnou povinnost být zapojeni do studie a budou i nadále dostávat péči od svých primárních neurologů, pokud se rozhodnou studie neúčastnit.

Délka studie: Délka studie pro každého pacienta bude přibližně 6 měsíců. Celková délka studia se odhaduje na 3 roky.

Velikost vzorku: Vzorková populace 70 pacientů v retrospektivní kohortě VGB a 35 pacientů v prospektivní kohortě s prednisolonem se shodou 2:1 je nutná k prokázání statisticky významného rozdílu v účinnosti 25 % mezi prednisolonem a vigabatrinem.

Populace pacientů: Děti ve věku 2-24 měsíců s klinickými křečemi a hypsarytmií nebo modifikovanou hypsarytmií na vstupním EEG odeslány na neurologickou ambulanci Sickkids.

Kontrolní populace: Historické kontroly se budou skládat z naší kohorty pacientů s IS bez TSC z let 2010-2013, kteří dostávali VGB jako léčbu první linie a splňují kritéria pro zařazení do studie.