Преднизолон по сравнению с вигабатрином в терапии первой линии инфантильных спазмов (PREDVGB)

Предыстория и обоснование исследования:

Инфантильные спазмы (ИС) — редкий, катастрофический возрастной эпилептический синдром с дебютом в первые 12 мес жизни. Расстройство клинически характеризуется эпилептическими спазмами, часто сопровождаемыми регрессом развития и характерным паттерном межприступной электроэнцефалографии (ЭЭГ), называемым гипсаритмией. Когда присутствуют все эти три признака, обычно используется термин «синдром Веста». Катастрофический характер расстройства обусловлен частыми последствиями тяжелой глобальной задержки развития нервной системы и рефрактерной к медикаментозному лечению эпилепсии.

Начальный возраст дебюта в 90% случаев приходится на возраст до 12 месяцев жизни, с пиком дебюта в 6 месяцев. Заболеваемость составляет от 2 до 3 случаев на 10 000 живорождений с распространенностью в течение жизни от 1,5 до 2 случаев на 10 000 детей. Это немного чаще встречается у мужчин, а семейный анамнез встречается в 3-6% случаев.1,2,3 Этиологию ИИ условно делят на симптоматическую или криптогенную, в зависимости от того, известна ли основная причина. Условия, вызывающие симптоматический ИИ, разнообразны и могут включать очаговые или многоочаговые повреждения головного мозга, хромосомные аномалии и генетические мутации, а также врожденные нарушения метаболизма. Примерно в 20% случаев идентифицируемая причина остается неизвестной, и они определяются как криптогенные.

Частота спонтанных ремиссий ИИ в ограниченных исследованиях естественного течения болезни составляет 30%.4,5 Хотя клинические спазмы и типичная картина ЭЭГ исчезают к 3–4 годам, у 60% детей с ИИ развиваются другие типы рефрактерных припадков, включая синдром Леннокса-Гасто. Плохой исход развития при ИИ в первую очередь обусловлен основной этиологией, однако задержка в диагностике и лечении6 и использование неэффективных методов лечения также являются сопутствующими факторами. Паттерн гипсаритмии на ЭЭГ является паттерном эпилептической энцефалопатии, и есть доказательства того, что более длительная продолжительность эпилептической энцефалопатии способствует задержке развития и развитию аутизма, особенно у младенцев с синдромом Дауна и комплексом туберозного склероза (ТС)7,8. В настоящее время все еще существуют значительные различия в лечении ИИ, о чем свидетельствует отчет о консенсусе США и недавний опрос, проведенный по текущей оценке и лечению ИИ среди членов Общества детской неврологии (CNS). Большинство неврологов используют адренокортикотропный гормон (АКТГ) в качестве предпочтительного лечения первой линии ИИ, не вызванного TSC, и вигабатрин (VGB) в качестве лечения первой линии ИИ, вызванного TSC. 9,10 Американская академия неврологии (AAN) 2004 г. и практический параметр ЦНС по медикаментозному лечению ИИ, а также обновленное в 2012 г. это научно обоснованное руководство пришли к выводу, что АКТГ или ВГБ могут быть полезны для краткосрочного лечения ИИ с ACTH более эффективен, чем VGB, за исключением случаев с TSC. 11,12 В обновлении 2012 г. также сделан вывод о том, что недостаточно доказательств, чтобы определить, являются ли другие формы кортикостероидов столь же эффективными, как АКТГ. Также недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать другие агенты или комбинированную терапию для краткосрочного лечения ИИ.

Хотя многие условия могут вызывать ИИ, было предложено несколько гипотез относительно основных механизмов. Гипотеза кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) является одной из наиболее изученных. Дети с ИИ имеют общую характеристику избыточного выброса КРГ. Повышенный уровень КРГ может вызывать судороги и гибель нейронов в гиппокампе и миндалевидном теле незрелого мозга в исследованиях на животных. Повышенный уровень КРГ также вызывает десенсибилизацию рецепторов КРГ, что приводит к снижению высвобождения АКТГ и, как следствие, к снижению уровня АКТГ в спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Лечение АКТГ, скорее всего, подавляет избыточную выработку КРГ посредством прямого действия на рецепторы меланокортина, вызывая противоэпилептический эффект.13 Преднизолон является первичным метаболитом синтетического глюкокортикоида преднизона. Кортикостероиды могут снижать возбудимость гиппокампа in vitro, повышать уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и противодействовать 5-гидрокситриптофану.14 VGB является необратимым, активируемым ферментами, селективным ингибитором ГАМК-трансаминазы. Ингибируя его катаболизм, увеличивается доступность ГАМК в синаптической щели, что усиливает ее ингибирующий эффект.15 Мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих является ключевым сигнальным путем, который не регулируется при TSC. Исследования на животных показали, что VGB частично ингибирует активность пути mTOR и пролиферацию глии у мышей с нокаутом in vitro, а также снижает активацию пути mTOR в культивируемых астроцитах как у мышей с нокаутом, так и у контрольных мышей. Это может объяснить уникальную эффективность VGB при TSC.16

В нашем учреждении ВГБ является предпочтительной терапией первой линии для всех впервые диагностированных ИИ из-за его относительной простоты использования и меньшего количества острых побочных эффектов по сравнению с АКТГ. Тем не менее, опасения по поводу токсичности сетчатки17 требуют регулярного мониторинга с помощью электроретинограммы (ЭРГ), проводимой под седацией.18 Кроме того, изменения на МРТ, связанные с ВГБ, наблюдаются у 22-32% детей, лечившихся от ИИ, и хотя эти изменения в большинстве случаев протекают бессимптомно и могут исчезнуть даже при продолжении ВГБ, есть опасения, что эти изменения отражают нейротоксический эффект, связанный с лекарствами.19 ,20 Для пациентов с неэффективностью ВГБ мы используем 6-недельный курс синтетического АКТГ (синактен), вводимый внутримышечно (в/м) через день в качестве препарата второй линии. Тем не менее, это связано со значительными побочными эффектами, которые включают инфекции из-за иммуносупрессии, артериальную гипертензию, увеличение веса, сильную раздражительность, раздражение желудка, гипергликемию, электролитные нарушения, церебральную атрофию и изменения поведения.

Исследование младенческих спазмов в Соединенном Королевстве (UKISS) продемонстрировало превосходство гормональной терапии над ВГБ в прекращении спазмов на 14-й день у младенцев без TSC. Группа гормональной терапии включала пациентов, которым были назначены высокие дозы преднизолона перорально и внутримышечно АКТГ, и исследование показало, что преднизолон был столь же эффективен, как и АКТГ.21 Поскольку это единственное исследование класса 3, предоставляющее доказательства перорального применения преднизолона в качестве терапии первой линии при ИИ, необходимы дальнейшие проспективные исследования.

С 2010 г. Больница для больных детей (SickKids) начала предлагать либо в/м АКТГ, либо пероральные высокие дозы преднизолона в качестве терапии второй линии при неэффективности ВГБ. Наш предыдущий ретроспективный обзор двадцати пациентов с ИИ, у которых двухнедельный курс ВГБ оказался неэффективным, показал 80% ответ (12/15) на АКТГ и только 20% (1/5) на преднизолон. 22. Этот, казалось бы, низкий ответ на преднизолон может быть связан с основной этиологией, которая в первую очередь сделала состояние невосприимчивым к ВГБ.

С тех пор как статья UKISS была опубликована, многие учреждения в США и Австралии использовали пероральный преднизолон вместо АКТГ, отчасти из-за непомерной стоимости внутримышечного АКТГ (70 000 долларов США за курс для натурального АКТГ), а также из-за простоты его использования и меньшего количества побочных эффектов. профиль по сравнению с ACTH.23,24 Ретроспективная серия случаев 17 впервые диагностированных ИИ, получавших пероральные высокие дозы преднизолона в качестве терапии первой линии, показала клинический ответ 100% в криптогенной группе и 64% в симптоматической (не TSC) группе.24 Ретроспективная серия случаев 27 впервые диагностированных случаев ИИ, получавших высокие дозы преднизолона (8 мг/кг/день) с максимальной суточной дозой 60 мг, показала 63%-ный уровень ответа (17/27) на преднизолон в течение 2 недель. 25

Выбор начальной дозы и 4-недельной продолжительности лечения основывался на предыдущих исследованиях, в которых применялся диапазон доз 4-8 мг/кг/сут и 8 мг/кг/сут соответственно при продолжительности терапии 4-6 недель. 23.21.24.25.

Мы решили использовать более высокий предел диапазона доз, о котором сообщалось ранее, для обеспечения максимальной эффективности, с более короткой продолжительностью лечения в 4 недели, чтобы снизить риск побочных эффектов лекарств.

Частота рецидивов инфантильных спазмов в ретроспективных исследованиях колеблется от 12 до 40% со временем до рецидива от 2 до 25 месяцев. 24,25. Мы не предусматриваем длительное лечение или повторное прерывистое лечение преднизолоном.

Преднизолон и ВГБ являются пероральными препаратами, которые можно назначать сразу после постановки диагноза ИИ, ускоряя лечение и сокращая время задержки лечения. Мы предполагаем, что пероральный преднизолон может быть более эффективным, чем ВГБ, при использовании в качестве терапии первой линии у пациентов с недавно диагностированным ИИ без КТС.

и Цель исследования: Цель Сравнить эффективность преднизолона и ВГБ в качестве 1-й линии краткосрочного лечения ИИ, измеряемую клиническим и ЭЭГ-ответом через 2 недели.

Гипотеза:

У большего числа пациентов, назначенных на терапию преднизолоном, спазмы и гипсаритмия исчезнут через 2 недели.

МЕТОДЫ:

Дизайн исследования:

Одноцентровое, проспективное, обсервационное, открытое исследование с использованием пероральных высоких доз преднизолона в качестве терапии первой линии при недавно диагностированном ИИ (нетуберозный склероз) с последующим наблюдением через 2 недели, в конце лечения и затем через 5 месяцев. Все пациенты будут проходить тщательный анамнез, физическое и неврологическое обследование, метаболические, генетические, ЭЭГ и нейровизуализационные исследования в соответствии с рекомендациями Больницы для больных детей (HSC) по инфантильным спазмам. 25 Эти пациенты будут сравниваться с нашим историческим контролем, состоящим из нашей когорты пациентов без TSC IS с января 2010 г. по сентябрь 2013 г., которые получали VGB в качестве лечения первой линии, соответствовали критериям включения и находились под наблюдением в течение не менее 6 месяцев от диагностика и начало лечения.

Пациенты и их семьи не обязаны участвовать в исследовании и будут продолжать получать помощь от своих основных неврологов, если они решат не участвовать в исследовании.

Продолжительность исследования: Продолжительность исследования для каждого пациента составит приблизительно 6 месяцев. Общая продолжительность обучения оценивается в 3 года.

Размер выборки: требуется выборка из 70 пациентов в ретроспективной когорте ВГБ и 35 пациентов в проспективной когорте преднизолона с совпадением 2:1, чтобы продемонстрировать статистически значимую разницу в эффективности 25% между преднизолоном и вигабатрином.

Популяция пациентов: дети в возрасте от 2 до 24 месяцев с клиническими спазмами и гипсаритмией или модифицированной гипсаритмией на первичной ЭЭГ, направленные в амбулаторную неврологическую клинику Sickkids.

Контрольная популяция: Исторические контроли будут состоять из нашей когорты пациентов с ИИ без TSC с 2010 по 2013 год, которые получали VGB в качестве лечения первой линии и соответствуют критериям включения в исследование.