Prednisolone Versus Vigabatrin nel trattamento di prima linea degli spasmi infantili (PREDVGB)

Contesto e fondamento logico dello studio:

Gli spasmi infantili (IS) sono una sindrome epilettica età-specifica rara e catastrofica con insorgenza entro i primi 12 mesi di vita. Il disturbo è caratterizzato clinicamente da spasmi epilettici, spesso accompagnati da regressione dello sviluppo e da un caratteristico pattern elettroencefalografico intercritico (EEG) chiamato ipsaritmia. Quando tutte queste tre caratteristiche sono presenti, viene comunemente usato il termine "sindrome di West". La natura catastrofica del disturbo è dovuta alle frequenti sequele di un grave ritardo dello sviluppo neurologico globale e di un'epilessia refrattaria dal punto di vista medico.

L'età iniziale di insorgenza nel 90% dei casi si verifica prima dei 12 mesi di vita, con picco di insorgenza a 6 mesi. L'incidenza è di 2-3 ogni 10.000 nati vivi con una prevalenza una tantum di 1,5-2 ogni 10.000 bambini. È leggermente più comune nei maschi e esiste una storia familiare nel 3%-6% dei casi.1,2,3 L'eziologia dell'IS è stata convenzionalmente suddivisa in sintomatica o criptogenica, a seconda che la causa sottostante sia nota o meno. Le condizioni che causano IS sintomatica sono diverse e possono includere lesioni cerebrali focali o multifocali, anomalie cromosomiche e mutazioni genetiche ed errori congeniti del metabolismo. In circa il 20% dei casi la causa identificabile rimane sconosciuta e questi vengono definiti criptogenetici.

Il tasso di remissione spontanea dell'IS in studi di storia naturale limitati è del 30%.4,5 Sebbene gli spasmi clinici e il tipico schema EEG scompaiano dai 3 ai 4 anni di età, fino al 60% dei bambini con IS svilupperà altri tipi di crisi refrattarie, inclusa la sindrome di Lennox Gastaut. Lo scarso esito dello sviluppo nell'IS è principalmente dovuto all'eziologia sottostante, tuttavia, anche il ritardo nella diagnosi e nel trattamento6 e l'uso di terapie inefficaci sono fattori che contribuiscono. Il pattern EEG dell'ipsaritmia è un pattern dell'encefalopatia epilettica e ci sono prove che una maggiore durata dell'encefalopatia epilettica contribuisce al ritardo dello sviluppo e allo sviluppo dell'autismo, specialmente nei bambini con sindrome di Down e complesso di sclerosi tuberosa (TSC).7,8 Attualmente, vi è ancora una notevole variazione nella gestione dell'IS, come evidenziato dall'US Consensus Report e da un recente sondaggio condotto sull'attuale valutazione e trattamento dell'IS tra i membri della Child Neurology Society (CNS). La maggior parte dei neurologi utilizza l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) come trattamento di prima linea preferito della IS, non causata da TSC e Vigabatrin (VGB) come trattamento di prima linea della IS causata da TSC. 9,10 Il parametro della pratica dell'American Academy of Neurology (AAN) e del SNC del 2004 sul trattamento medico dell'IS e l'aggiornamento del 2012 di questa linea guida basata sull'evidenza hanno concluso che l'ACTH o il VGB possono essere utili per il trattamento a breve termine dell'IS, con L'ACTH è più efficace del VGB escludendo i casi con TSC. 11,12 L'aggiornamento del 2012 ha inoltre concluso che non vi sono prove sufficienti per determinare se altre forme di corticosteroidi siano efficaci quanto l'ACTH. Non ci sono inoltre prove sufficienti per raccomandare altri agenti o una terapia di combinazione nel trattamento a breve termine dell'IS.

Sebbene molte condizioni possano causare IS, sono state proposte diverse ipotesi riguardanti i meccanismi sottostanti. L'ipotesi dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) è una delle più studiate. I bambini con IS hanno la caratteristica comune di un rilascio eccessivo di CRH. Il CRH elevato può causare convulsioni e morte neuronale all'interno dell'ippocampo e dell'amigdala di cervelli immaturi negli studi sugli animali. Un CRH elevato causa anche la desensibilizzazione dei recettori CRH, portando a un ridotto rilascio di ACTH e con conseguente riduzione dei livelli di ACTH nel liquido cerebrospinale (CSF). Il trattamento con ACTH, molto probabilmente sopprime l'eccessiva produzione di CRH attraverso l'azione diretta sui recettori della melanocortina suscitando un effetto antiepilettico.13 Il prednisolone è un metabolita primario di un glucocorticoide sintetico, il prednisone. I corticosteroidi possono ridurre l'eccitabilità dell'ippocampo in vitro, aumentare l'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e antagonizzare il 5-idrossitriptofano.14 Il VGB è un inibitore irreversibile, attivato dall'enzima e selettivo della GABA-transaminasi. Inibendo il suo catabolismo, vi è una maggiore disponibilità di GABA all'interno della fessura sinaptica, aumentandone l'effetto inibitorio.15 La via dei mammiferi bersaglio della rapamicina (mTOR) è una via di segnalazione chiave che è disregolata nella TSC. Studi sugli animali hanno dimostrato che il VGB ha parzialmente inibito l'attività del pathway mTOR e la proliferazione gliale nei topi knock-out in vitro, così come ha ridotto l'attivazione del pathway mTOR negli astrociti in coltura sia da topi knock-out che da topi di controllo. Questo può spiegare l'efficacia unica di VGB in TSC.16

Presso il nostro istituto, il VGB è il trattamento di prima linea preferito per tutti gli IS di nuova diagnosi grazie alla sua relativa facilità d'uso e al minor numero di eventi avversi acuti rispetto all'ACTH. Tuttavia, le preoccupazioni relative alla tossicità retinica17 richiedono un monitoraggio regolare con elettroretinogrammi (ERG) eseguiti sotto sedazione.18 Inoltre, nel 22-32% dei bambini trattati per IS si osservano alterazioni della risonanza magnetica correlate al VGB e, sebbene queste alterazioni siano per lo più asintomatiche e possano risolversi anche quando si continua il VGB, si teme che le modifiche riflettano un effetto neurotossico correlato al farmaco.19 ,20 Per i pazienti che falliscono il VGB, utilizziamo un ciclo di 6 settimane di ACTH sintetico (Synacthen) somministrato per via intramuscolare (IM) a giorni alterni come agente di seconda linea. Tuttavia, è associato a eventi avversi significativi, che includono infezioni da immunosoppressione, ipertensione arteriosa, aumento di peso, grave irritabilità, irritazione gastrica, iperglicemia, disturbi elettrolitici, atrofia cerebrale e cambiamenti comportamentali.

Lo United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) ha dimostrato la superiorità della terapia ormonale rispetto al VGB per la cessazione degli spasmi a 14 giorni nei neonati senza TSC. Il braccio della terapia ormonale comprendeva pazienti assegnati a prednisolone orale ad alte dosi e ACTH intramuscolare e lo studio ha dimostrato che il prednisolone era efficace quanto l'ACTH.21 Poiché questo è l'unico studio di classe 3 che fornisce prove per il prednisolone orale nel trattamento di prima linea dell'IS, sono necessari ulteriori studi prospettici.

Dal 2010, l'Hospital for Sick Children (SickKids) ha iniziato a fornire l'opzione di IM ACTH o prednisolone orale ad alte dosi come trattamenti di seconda linea quando il paziente falliva il VGB. La nostra precedente revisione retrospettiva di venti pazienti con IS che avevano fallito un corso di 2 settimane di VGB ha mostrato un tasso di risposta dell'80% (12/15) all'ACTH e solo del 20% (1/5) al prednisolone. 22. Questa risposta apparentemente bassa al prednisolone può essere dovuta all'eziologia sottostante, che ha reso la condizione refrattaria al VGB in primo luogo.

Da quando è stato pubblicato il documento UKISS, molte istituzioni negli Stati Uniti e in Australia hanno utilizzato il prednisolone orale invece dell'ACTH, in parte a causa del costo esorbitante dell'ACTH intramuscolare (70.000 USD per ciclo per l'ACTH naturale) ma anche per la sua facilità d'uso e il migliore evento avverso profilo rispetto all'ACTH.23,24 Una serie di casi retrospettivi di 17 IS di nuova diagnosi trattati con prednisolone orale ad alte dosi come trattamento di prima linea ha mostrato una risposta clinica del 100% nel gruppo criptogenico e del 64% nel gruppo sintomatico (non TSC).24 Una serie di casi retrospettivi di 27 IS di nuova diagnosi trattati con prednisolone ad alte dosi (8 mg/kg/giorno) con una dose massima giornaliera di 60 mg ha mostrato un tasso di risposta del 63% (17/27) al prednisolone entro 2 settimane. 25

La selezione della dose iniziale e della durata del trattamento di 4 settimane si è basata sugli studi precedenti, che utilizzavano rispettivamente un intervallo di dose di 4-8 mg/kg/die e 8 mg/kg/die con una durata della terapia di 4-6 settimane. 21.23.24.25.

Abbiamo scelto di utilizzare l'estremità superiore dell'intervallo di dose precedentemente riportato per garantire la massima efficacia, con la durata più breve di 4 settimane di trattamento per ridurre il rischio di effetti collaterali del farmaco.

Il tasso di recidiva per spasmi infantili negli studi retrospettivi è compreso tra il 12 e il 40%, con un tempo di recidiva compreso tra 2 e 25 mesi. 24,25. Non prevediamo di utilizzare un trattamento a lungo termine o un trattamento intermittente ricorrente con prednisolone.

Prednisolone e VGB sono entrambi farmaci orali, che possono essere iniziati prontamente dopo la diagnosi di IS, accelerando il trattamento e accorciando il tempo di attesa del trattamento. Proponiamo che il prednisolone orale possa essere più efficace del VGB se utilizzato come trattamento di prima linea nei pazienti con IS non TSC di nuova diagnosi.

e Obiettivo dello studio: Obiettivo Confrontare l'efficacia del prednisolone e del VGB come trattamento di prima linea a breve termine dell'IS misurata dalla risposta clinica ed EEG a 2 settimane.

Ipotesi:

Più pazienti assegnati alla terapia con prednisolone avranno la cessazione degli spasmi e la risoluzione dell'ipsarritmia a 2 settimane.

METODI:

Disegno dello studio:

Singolo centro, prospettico, osservazionale, studio in aperto che utilizza prednisolone orale ad alte dosi come trattamento di prima linea per IS (sclerosi non tuberosa) di nuova diagnosi, con follow-up a 2 settimane, alla fine del trattamento e poi 5 mesi dopo. Tutti i pazienti saranno sottoposti a studi approfonditi di anamnesi, esame fisico e neurologico, studi metabolici, genetici, EEG e di neuroimaging secondo le Linee guida per gli spasmi infantili dell'Hospital for Sick Children (HSC). 25 Questi pazienti saranno confrontati con i nostri controlli storici, composti dalla nostra coorte di pazienti con IS non TSC da gennaio 2010 a settembre 2013 che hanno ricevuto VGB come trattamento di prima linea, hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati seguiti per almeno 6 mesi dal diagnosi e inizio del trattamento.

I pazienti e le loro famiglie non hanno alcun obbligo di essere coinvolti nello studio e continueranno a ricevere cure dai loro neurologi primari se dovessero scegliere di non partecipare allo studio.

Durata dello studio: la durata dello studio per ciascun paziente sarà di circa 6 mesi. La durata totale dello studio è stimata in 3 anni.

Dimensione del campione: è necessaria una popolazione campione di 70 pazienti nella coorte VGB retrospettiva e 35 pazienti nella coorte prospettica con prednisolone con una corrispondenza 2:1 per dimostrare una differenza statisticamente significativa nell'efficacia del 25% tra prednisolone e vigabatrin.

Popolazione di pazienti: bambini di età compresa tra 2 e 24 mesi con spasmi clinici e ipsaritmia o ipsaritmia modificata all'EEG iniziale indirizzati alla clinica ambulatoriale di neurologia a Sickkids.

Popolazione di controllo: i controlli storici saranno composti dalla nostra coorte di pazienti con IS non TSC dal 2010 al 2013 che hanno ricevuto VGB come trattamento di prima linea e soddisfano i criteri di inclusione per lo studio.