Prednisolon versus Vigabatrin i førstelinjebehandlingen av infantile spasmer (PREDVGB)

Bakgrunn og begrunnelse for studien:

Infantile spasmer (IS) er et sjeldent, katastrofalt aldersspesifikt epilepsisyndrom med utbrudd innen de første 12 månedene av livet. Lidelsen karakteriseres klinisk av epileptiske spasmer, ofte ledsaget av utviklingsregresjon og et karakteristisk interiktal elektroencefalografi (EEG) mønster kalt hypsarrhythmia. Når alle disse tre funksjonene er tilstede, er begrepet "West-syndrom" ofte brukt. Den katastrofale karakteren til lidelsen skyldes de hyppige følgene av alvorlig global nevroutviklingsforsinkelse og medisinsk refraktær epilepsi.

Den første debutalderen i 90 % av tilfellene forekommer før 12 måneder av livet, med toppdebut ved 6 måneder. Forekomsten er 2 til 3 per 10 000 levendefødte med en livstidsprevalens på 1,5 til 2 per 10 000 barn. Det er litt mer vanlig hos menn, og en familiehistorie eksisterer i 3–6 % av tilfellene.1,2,3 Etiologien til IS har konvensjonelt blitt delt inn i symptomatisk eller kryptogene, avhengig av om den underliggende årsaken er kjent. Tilstandene som forårsaker symptomatisk IS er forskjellige og kan inkludere fokale eller multifokale hjerneskader, kromosomavvik og genetiske mutasjoner og medfødte metabolismefeil. I omtrent 20 % av tilfellene forblir den identifiserbare årsaken ukjent, og disse er definert som kryptogene.

Den spontane remisjonsraten av IS i begrensede naturhistoriske studier er 30%.4,5 Selv om de kliniske spasmene og det typiske EEG-mønsteret forsvinner ved 3 til 4 års alder, vil opptil 60 % av barn med IS fortsette å utvikle andre typer refraktære anfall, inkludert Lennox Gastaut syndrom. Det dårlige utviklingsresultatet ved IS skyldes først og fremst den underliggende etiologien, men forsinkelser i diagnose og behandling6 og bruk av ineffektive terapier er også medvirkende faktorer. Hypsarrhythmia EEG-mønsteret er et mønster av epileptisk encefalopati og det er bevis for at lengre varighet av epileptisk encefalopati bidrar til utviklingsforsinkelse og til utvikling av autisme, spesielt hos spedbarn med Downs syndrom og tuberøs sklerosekompleks (TSC).7,8 Foreløpig er det fortsatt betydelig variasjon i håndteringen av IS, som det fremgår av den amerikanske konsensusrapporten og en fersk undersøkelse gjort om dagens evaluering og behandling av IS blant medlemmer av Child Neurology Society (CNS). De fleste nevrologer bruker adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) som deres foretrukne førstelinjebehandling av IS, ikke forårsaket av TSC og Vigabatrin (VGB) som førstelinjebehandling av IS forårsaket av TSC. 9,10 2004 American Academy of Neurology (AAN) og CNS-praksisparameter for medisinsk behandling av IS og 2012-oppdateringen av denne bevisbaserte retningslinjen konkluderte med at ACTH eller VGB kan være nyttig for korttidsbehandling av IS, med ACTH er mer effektivt enn VGB, unntatt tilfeller med TSC. 11,12 Oppdateringen fra 2012 konkluderte også med at det ikke er tilstrekkelig bevis for å fastslå om andre former for kortikosteroider er like effektive som ACTH. Det er heller ikke tilstrekkelig bevis for å anbefale andre midler, eller kombinasjonsbehandling ved korttidsbehandling av IS.

Selv om mange tilstander kan forårsake IS, har flere hypoteser angående de underliggende mekanismene blitt foreslått. Hypotesen kortikotrofinfrigjørende hormon (CRH) er en av de mest studerte. Barn med IS, har den vanlige egenskapen til overdreven frigjøring av CRH. Forhøyet CRH kan forårsake anfall og nevronal død i hippocampus og amygdala av umodne hjerner i dyrestudier. Forhøyet CRH forårsaker også desensibilisering av CRH-reseptorer som fører til redusert ACTH-frigjøring og resulterer i reduserte ACTH-nivåer i cerebrospinalvæsken (CSF). ACTH-behandling, undertrykker mest sannsynlig overdreven produksjon av CRH via direkte virkning på melanokortinreseptorer som fremkaller en antiepileptisk effekt.13 Prednisolon er en primær metabolitt av et syntetisk glukokortikoid, prednison. Kortikosteroider kan redusere hippocampus eksitabilitet in vitro, øker gamma-aminosmørsyre (GABA) og antagonisere 5-hydroksytryptofan.14 VGB er en irreversibel, enzymaktivert, selektiv hemmer av GABA-transaminase. Ved å hemme dets katabolisme, er det økt tilgjengelighet av GABA i den synaptiske spalten, noe som øker dens hemmende effekt.15 Pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) -veien er en nøkkelsignalvei som er dysregulert i TSC. Dyrestudier har vist at VGB delvis hemmet mTOR-baneaktivitet og glialproliferasjon i knock-out-musene in vitro, samt redusert mTOR-veiaktivering i dyrkede astrocytter fra både knock-out- og kontrollmus. Dette kan forklare den unike effekten av VGB i TSC.16

Ved vår institusjon er VGB den foretrukne førstelinjebehandlingen for all nydiagnostisert IS på grunn av dens relative brukervennlighet og færre akutte bivirkninger sammenlignet med ACTH. Bekymringer angående retinal toksisitet17 krever imidlertid regelmessig overvåking med elektroretinogrammer (ERG) utført under sedasjon.18 VGB-relaterte MR-endringer sees også hos 22-32 % av barn som behandles for IS, og selv om disse endringene stort sett er asymptomatiske og kan forsvinne selv når VGB fortsetter, er det bekymring for at endringene gjenspeiler en medisinrelatert nevrotoksisk effekt.19 ,20 For pasienter som svikter VGB, bruker vi en 6-ukers kur med syntetisk ACTH (Synacthen) gitt intramuskulært (IM) annenhver dag som andrelinjemiddel. Imidlertid er det assosiert med betydelige bivirkninger, som inkluderer infeksjoner fra immunsuppresjon, arteriell hypertensjon, vektøkning, alvorlig irritabilitet, mageirritasjon, hyperglykemi, elektrolyttforstyrrelser, cerebral atrofi og atferdsendringer.

United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) demonstrerte overlegenheten til hormonbehandling over VGB for opphør av spasmer etter 14 dager hos spedbarn uten TSC. Hormonterapiarmen inkluderte pasienter tildelt høydose oral prednisolon og intramuskulær ACTH, og studien viste at prednisolon var like effektivt som ACTH.21 Fordi dette er den eneste klasse 3-studien som gir bevis for oral prednisolon i førstelinjebehandlingen av IS, er ytterligere prospektive studier nødvendig.

Siden 2010 har Sykehuset for syke barn (SickKids) begynt å tilby enten IM ACTH eller høydose oral prednisolon som andrelinjebehandling når pasienten mislyktes i VGB. Vår tidligere retrospektive case-gjennomgang av tjue IS-pasienter som hadde mislyktes i et 2-ukers kur med VGB, viste en responsrate på 80 % (12/15) på ACTH og bare 20 % (1/5) på prednisolon. 22. Denne tilsynelatende lave responsen på prednisolon kan skyldes den underliggende etiologien, som gjorde tilstanden refraktær overfor VGB i utgangspunktet.

Siden UKISS-artikkelen ble publisert, har mange institusjoner i USA og Australia brukt oral prednisolon i stedet for ACTH, delvis på grunn av de ublu kostnadene ved intramuskulær ACTH (US$70 000 per kurs for naturlig ACTH), men også dens brukervennlighet og bedre bivirkninger. profil sammenlignet med ACTH.23,24 En retrospektiv saksserie på 17 nydiagnostiserte IS gitt høydose oral prednisolon som førstelinjebehandling viste klinisk respons på 100 % i den kryptogene gruppen, og 64 % i den symptomatiske (ikke-TSC) gruppen.24 En retrospektiv case-serie på 27 nydiagnostiserte IS gitt høy dose prednisolon (8 mg/kg/dag) med en maksimal daglig dose på 60 mg viste en responsrate på 63 % (17/27) på prednisolon innen 2 uker. 25

Valget av startdose og 4 ukers behandlingsvarighet var basert på de tidligere studiene, som brukte et doseområde på henholdsvis 4-8 mg/kg/dag og 8 mg/kg/dag med 4-6 ukers behandlingsvarighet. 21.23.24.25.

Vi valgte å bruke den høyere enden av det tidligere rapporterte doseområdet for å sikre maksimal effekt, med den kortere varigheten på 4 ukers behandling for å redusere risikoen for medisinbivirkninger.

Tilbakefallsraten for infantile spasmer i retrospektive studier har variert mellom 12-40 %, med tid til tilbakefall mellom 2-25 måneder. 24,25. Vi ser ikke for oss å bruke langtidsbehandling eller tilbakevendende intermitterende behandling med prednisolon.

Prednisolon og VGB er begge orale medisiner, som kan startes umiddelbart ved diagnose av IS, fremskynde behandling og forkorte behandlingsforsinkelse. Vi foreslår at oral prednisolon kan være mer effektivt enn VGB når det brukes som førstelinjebehandling hos nylig diagnostiserte ikke-TSC IS-pasienter.

og Mål for studien: Mål Å sammenligne effekten av prednisolon og VGB som 1. linje korttidsbehandling av IS målt ved klinisk respons og EEG-respons etter 2 uker.

Hypotese:

Flere pasienter som får prednisolonbehandling vil ha opphør av spasmer og opphør av hypsarytmi etter 2 uker.

METODER:

Studere design:

Enkeltsenter, prospektiv, observasjons, åpen studie med høydose oral prednisolon som førstelinjebehandling for nydiagnostisert IS (ikke-tuberøs sklerose), med oppfølging etter 2 uker, ved behandlingsslutt og deretter 5 måneder senere. Alle pasienter vil gjennomgå grundige anamnese, fysisk og nevrologisk undersøkelse, metabolske, genetiske, EEG og nevroavbildningsstudier i henhold til retningslinjer for infantile spasmer hos Hospital for Sick Children (HSC). 25 Disse pasientene vil bli sammenlignet med våre historiske kontroller, sammensatt av vår kohort av ikke-TSC IS-pasienter fra januar 2010 til september 2013 som fikk VGB som førstelinjebehandling, oppfylte inklusjonskriteriene og ble fulgt opp i minst 6 måneder fra kl. diagnose og behandlingsstart.

Pasientene og deres familier er ikke forpliktet til å være involvert i studien og vil fortsette å motta omsorg fra sine primærnevrologer dersom de velger å ikke delta i studien.

Studievarighet: Lengden på studien for hver pasient vil være omtrent 6 måneder. Den totale varigheten av studien er beregnet til 3 år.

Prøvestørrelse: En prøvepopulasjon på 70 pasienter i den retrospektive VGB-kohorten og 35 pasienter i den potensielle Prednisolon-kohorten med en 2:1-match er nødvendig for å demonstrere en statistisk signifikant forskjell i effekt på 25 % mellom Prednisolon og Vigabatrin.

Pasientpopulasjon: Barn i alderen 2-24 måneder med kliniske spasmer og hypsarrhythmia eller modifisert hypsarrhythmia på initial EEG henvist til poliklinisk nevrologisk klinikk på Sickkids.

Kontrollpopulasjon: Historiske kontroller vil være sammensatt av vår kohort av ikke-TSC IS-pasienter fra 2010-2013 som mottok VGB som førstelinjebehandling og oppfyller inklusjonskriteriene for studien.