Prednisolone versus vigabatrine dans le traitement de première intention des spasmes infantiles (PREDVGB)

Contexte et justification de l'étude :

Les spasmes infantiles (SI) sont un syndrome d'épilepsie rare, catastrophique et spécifique à l'âge, qui apparaît au cours des 12 premiers mois de la vie. Le trouble est caractérisé cliniquement par des spasmes épileptiques, souvent accompagnés d'une régression du développement et d'un schéma d'électroencéphalographie intercritique (EEG) caractéristique appelé hypsarythmie. Lorsque ces trois caractéristiques sont présentes, le terme "syndrome de West" est couramment utilisé. La nature catastrophique de la maladie est due aux séquelles fréquentes d'un retard neurodéveloppemental global sévère et d'une épilepsie médicalement réfractaire.

L'âge initial d'apparition dans 90% des cas survient avant 12 mois de vie, avec un pic d'apparition à 6 mois. L'incidence est de 2 à 3 pour 10 000 naissances vivantes avec une prévalence à vie de 1,5 à 2 pour 10 000 enfants. Elle est légèrement plus fréquente chez les hommes et des antécédents familiaux existent dans 3 % à 6 % des cas.1,2,3 L'étiologie de l'IS a été classiquement divisée en symptomatique ou cryptogénique, selon que la cause sous-jacente est connue ou non. Les affections à l'origine du SI symptomatique sont diverses et peuvent inclure des lésions cérébrales focales ou multifocales, des anomalies chromosomiques, des mutations génétiques et des erreurs innées du métabolisme. Dans environ 20% des cas, la cause identifiable reste inconnue et ceux-ci sont définis comme cryptogéniques.

Le taux de rémission spontanée de la SI dans des études d'histoire naturelle limitées est de 30 %.4,5 Bien que les spasmes cliniques et le schéma EEG typique disparaissent vers l'âge de 3 à 4 ans, jusqu'à 60% des enfants atteints de SI développeront d'autres types de crises réfractaires, y compris le syndrome de Lennox Gastaut. Le mauvais résultat développemental dans la SI est principalement dû à l'étiologie sous-jacente, cependant, le retard dans le diagnostic et le traitement6 et l'utilisation de thérapies inefficaces sont également des facteurs contributifs. Le schéma EEG d'hypsarythmie est un schéma d'encéphalopathie épileptique et il est prouvé qu'une durée plus longue d'encéphalopathie épileptique contribue au retard de développement et au développement de l'autisme, en particulier chez les nourrissons atteints du syndrome de Down et du complexe de sclérose tubéreuse (TSC).7,8 Actuellement, il existe encore des variations considérables dans la prise en charge de la SI, comme en témoignent le US Consensus Report et une récente enquête réalisée sur l'évaluation et le traitement actuels de la SI parmi les membres de la Child Neurology Society (CNS). La plupart des neurologues utilisent l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) comme traitement de première intention préféré de la SI, non causée par la SCT, et la vigabatrine (VGB) comme traitement de première intention de la SI causée par la SCT. 9,10 Le paramètre de pratique de 2004 de l'American Academy of Neurology (AAN) et du SNC sur le traitement médical de la SI et la mise à jour de 2012 de cette ligne directrice fondée sur des preuves ont conclu que l'ACTH ou le VGB peuvent être utiles pour le traitement à court terme de la SI, avec ACTH étant plus efficace que VGB excluant les cas avec TSC. 11,12 La mise à jour de 2012 a également conclu qu'il n'y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si d'autres formes de corticostéroïdes sont aussi efficaces que l'ACTH. Les preuves sont également insuffisantes pour recommander d'autres agents ou une thérapie combinée dans le traitement à court terme de la SI.

Bien que de nombreuses conditions puissent causer l'IS, plusieurs hypothèses concernant les mécanismes sous-jacents ont été proposées. L'hypothèse de l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) est l'une des plus étudiées. Les enfants atteints de SI ont pour caractéristique commune une libération excessive de CRH. Une CRH élevée peut provoquer des convulsions et la mort neuronale dans l'hippocampe et l'amygdale des cerveaux immatures dans les études animales. Une CRH élevée provoque également une désensibilisation des récepteurs de la CRH, entraînant une diminution de la libération d'ACTH et entraînant une réduction des taux d'ACTH dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le traitement à l'ACTH supprime très probablement la production excessive de CRH par une action directe sur les récepteurs de la mélanocortine provoquant un effet antiépileptique.13 La prednisolone est un métabolite primaire d'un glucocorticoïde synthétique, la prednisone. Les corticostéroïdes peuvent réduire l'excitabilité de l'hippocampe in vitro, augmenter l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et antagoniser le 5-hydroxytryptophane.14 Le VGB est un inhibiteur sélectif irréversible, activé par une enzyme, de la GABA-transaminase. En inhibant son catabolisme, il y a une disponibilité accrue de GABA dans la fente synaptique, augmentant son effet inhibiteur.15 La voie cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) est une voie de signalisation clé qui est dérégulée dans la TSC. Des études animales ont montré que le VGB inhibait partiellement l'activité de la voie mTOR et la prolifération gliale chez les souris knock-out in vitro, ainsi que l'activation de la voie mTOR réduite dans les astrocytes en culture de souris knock-out et témoins. Cela peut expliquer l'efficacité unique du VGB dans le TSC.16

Dans notre établissement, le VGB est le traitement de première intention préféré pour tous les SI nouvellement diagnostiqués en raison de sa relative facilité d'utilisation et du nombre moindre d'événements indésirables aigus par rapport à l'ACTH. Cependant, les préoccupations concernant la toxicité rétinienne17 nécessitent une surveillance régulière avec des électrorétinogrammes (ERG) effectués sous sédation.18 En outre, des modifications de l'IRM liées au VGB sont observées chez 22 à 32 % des enfants traités pour un SI et bien que ces changements soient pour la plupart asymptomatiques et puissent disparaître même lorsque le VGB est poursuivi, on craint que les changements ne reflètent un effet neurotoxique lié aux médicaments.19 ,20 Pour les patients en échec VGB, nous utilisons un traitement de 6 semaines d'ACTH synthétique (Synacthen) administré par voie intramusculaire (IM) tous les deux jours comme agent de deuxième intention. Cependant, il est associé à des événements indésirables importants, notamment des infections dues à l'immunosuppression, à l'hypertension artérielle, à la prise de poids, à une irritabilité sévère, à une irritation gastrique, à l'hyperglycémie, à des troubles électrolytiques, à une atrophie cérébrale et à des changements de comportement.

L'étude britannique sur les spasmes infantiles (UKISS) a démontré la supériorité de l'hormonothérapie sur le VGB pour l'arrêt des spasmes à 14 jours chez les nourrissons sans TSC. Le groupe d'hormonothérapie incluait des patients recevant de fortes doses de prednisolone orale et d'ACTH intramusculaire et l'étude a montré que la prednisolone était aussi efficace que l'ACTH.21 Étant donné qu'il s'agit de la seule étude de classe 3 fournissant des preuves de la prednisolone orale dans le traitement de première intention de la SI, d'autres études prospectives sont nécessaires.

Depuis 2010, l'Hospital for Sick Children (SickKids) a commencé à offrir l'option de l'ACTH IM ou de la prednisolone orale à forte dose comme traitements de deuxième intention en cas d'échec du VGB. Notre revue de cas rétrospective précédente de vingt patients IS qui avaient échoué un cours de 2 semaines de VGB a montré un taux de réponse de 80% (12/15) à l'ACTH et seulement 20% (1/5) à la prednisolone. 22. Cette réponse apparemment faible à la prednisolone peut être due à l'étiologie sous-jacente, qui a rendu la condition réfractaire au VGB en premier lieu.

Depuis la publication de l'article de l'UKISS, de nombreuses institutions aux États-Unis et en Australie ont utilisé la prednisolone par voie orale au lieu de l'ACTH, en partie en raison du coût exorbitant de l'ACTH intramusculaire (70 000 USD par cure pour l'ACTH naturelle) mais aussi de sa facilité d'utilisation et de son meilleur effet indésirable. profil par rapport à l'ACTH.23,24 Une série de cas rétrospectifs de 17 IS nouvellement diagnostiqués ayant reçu de la prednisolone orale à forte dose comme traitement de première intention a montré une réponse clinique de 100 % dans le groupe cryptogénique et de 64 % dans le groupe symptomatique (non-TSC).24 Une série de cas rétrospectifs de 27 IS nouvellement diagnostiqués ayant reçu de la prednisolone à forte dose (8 mg/kg/jour) avec une dose quotidienne maximale de 60 mg a montré un taux de réponse de 63 % (17/27) à la prednisolone dans les 2 semaines. 25

La sélection de la dose initiale et de la durée de traitement de 4 semaines était basée sur les études précédentes, qui utilisaient une gamme de doses de 4 à 8 mg/kg/jour et 8 mg/kg/jour respectivement avec une durée de traitement de 4 à 6 semaines. 21.23.24.25.

Nous avons choisi d'utiliser l'extrémité supérieure de la plage de doses rapportée précédemment pour assurer une efficacité maximale, avec la durée plus courte de 4 semaines de traitement pour réduire le risque d'effets secondaires des médicaments.

Le taux de rechute des spasmes infantiles dans les études rétrospectives a varié entre 12 et 40 %, avec un délai de rechute entre 2 et 25 mois. 24,25. Nous n'envisageons pas d'utiliser un traitement au long cours ou un traitement intermittent récurrent par la prednisolone.

La prednisolone et le VGB sont tous deux des médicaments oraux, qui peuvent être initiés rapidement dès le diagnostic de SI, accélérant le traitement et raccourcissant le délai de traitement. Nous proposons que la prednisolone orale puisse être plus efficace que la VGB lorsqu'elle est utilisée comme traitement de première intention chez les patients nouvellement diagnostiqués non TSC IS.

et Objectif de l'étude : But Comparer l'efficacité de la prednisolone et du VGB comme traitement à court terme de 1ère intention de la SI, mesurée par la réponse clinique et EEG à 2 semaines.

Hypothèse:

Plus de patients affectés au traitement par la prednisolone auront un arrêt des spasmes et une résolution de l'hypsarythmie à 2 semaines.

MÉTHODES :

Étudier le design:

Essai monocentrique, prospectif, observationnel, ouvert utilisant de la prednisolone orale à haute dose comme traitement de première intention pour la sclérose en plaques (sclérose non tubéreuse) nouvellement diagnostiquée, avec un suivi à 2 semaines, à la fin du traitement puis à 5 mois plus tard. Tous les patients feront l'objet d'un examen approfondi des antécédents, d'un examen physique et neurologique, d'études métaboliques, génétiques, EEG et de neuroimagerie conformément aux directives sur les spasmes infantiles de l'Hospital for Sick Children (HSC). 25 Ces patients seront comparés à nos témoins historiques, composés de notre cohorte de patients non-TSC IS de janvier 2010 à septembre 2013 qui ont reçu le VGB en traitement de première intention, ont répondu aux critères d'inclusion et ont été suivis pendant au moins 6 mois à partir de diagnostic et mise en route du traitement.

Les patients et leurs familles n'ont aucune obligation de participer à l'étude et continueront de recevoir les soins de leurs neurologues principaux s'ils choisissent de ne pas participer à l'étude.

Durée de l'étude : La durée de l'étude pour chaque patient sera d'environ 6 mois. La durée totale de l'étude est estimée à 3 ans.

Taille de l'échantillon : Un échantillon de population de 70 patients dans la cohorte rétrospective VGB et de 35 patients dans la cohorte prospective Prednisolone avec une correspondance 2:1 est nécessaire pour démontrer une différence statistiquement significative d'efficacité de 25 % entre la prednisolone et la vigabatrine.

Population de patients : enfants âgés de 2 à 24 mois présentant des spasmes cliniques et une hypsarythmie ou une hypsarythmie modifiée à l'EEG initial, référés à la clinique externe de neurologie de Sickkids.

Population témoin : les témoins historiques seront composés de notre cohorte de patients non TSC IS de 2010 à 2013 qui ont reçu le VGB en traitement de première intention et qui remplissent les critères d'inclusion de l'étude.