Prednisolona versus Vigabatrina en el tratamiento de primera línea de los espasmos infantiles (PREDVGB)

Antecedentes y justificación del estudio:

Los espasmos infantiles (EI) son un síndrome de epilepsia raro y catastrófico específico de la edad que aparece dentro de los primeros 12 meses de vida. El trastorno se caracteriza clínicamente por espasmos epilépticos, a menudo acompañados de regresión del desarrollo y un patrón electroencefalográfico (EEG) interictal característico llamado hipsarritmia. Cuando estas tres características están presentes, se usa comúnmente el término "síndrome de West". La naturaleza catastrófica del trastorno se debe a las frecuentes secuelas de retraso grave en el neurodesarrollo global y epilepsia médicamente refractaria.

La edad inicial de aparición en el 90% de los casos ocurre antes de los 12 meses de vida, con un pico de aparición a los 6 meses. La incidencia es de 2 a 3 por 10.000 nacidos vivos con una prevalencia de por vida de 1,5 a 2 por 10.000 niños. Es un poco más común en hombres y existe una historia familiar en el 3-6% de los casos.1,2,3 La etiología de la SI se ha dividido convencionalmente en sintomática o criptogénica, dependiendo de si se conoce la causa subyacente. Las condiciones que causan IS sintomático son diversas y pueden incluir lesiones cerebrales focales o multifocales, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas y errores congénitos del metabolismo. En alrededor del 20% de los casos, la causa identificable sigue siendo desconocida y estos se definen como criptogénicos.

La tasa de remisión espontánea de IS en estudios limitados de historia natural es del 30%.4,5 Aunque los espasmos clínicos y el patrón de EEG típico desaparecen entre los 3 y 4 años de edad, hasta el 60 % de los niños con SI desarrollarán otros tipos de convulsiones refractarias, incluido el síndrome de Lennox Gastaut. El mal resultado del desarrollo en IS se debe principalmente a la etiología subyacente, sin embargo, la demora en el diagnóstico y tratamiento6 y el uso de terapias ineficaces también son factores contribuyentes. El patrón EEG de hipsarritmia es un patrón de encefalopatía epiléptica y existe evidencia de que la mayor duración de la encefalopatía epiléptica contribuye al retraso del desarrollo y al desarrollo de autismo, especialmente en bebés con síndrome de Down y complejo de esclerosis tuberosa (TSC).7,8 Actualmente, todavía existe una variación considerable en el manejo de IS, como lo demuestra el Informe de Consenso de EE. UU. y una encuesta reciente realizada sobre la evaluación y el tratamiento actuales de IS entre los miembros de la Sociedad de Neurología Infantil (CNS). La mayoría de los neurólogos utilizan la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) como su tratamiento preferido de primera línea para la IS no causada por CET y la vigabatrina (VGB) como tratamiento de primera línea para la IS causada por CET. 9,10 La Academia Estadounidense de Neurología (AAN) de 2004 y el parámetro de práctica del CNS sobre el tratamiento médico de IS y la actualización de 2012 de esta guía basada en evidencia concluyeron que la ACTH o VGB pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo de IS, con ACTH siendo más efectivo que VGB excluyendo casos con CET. 11,12 La actualización de 2012 también concluyó que no hay evidencia suficiente para determinar si otras formas de corticosteroides son tan efectivas como la ACTH. Tampoco hay evidencia suficiente para recomendar otros agentes o terapia combinada en el tratamiento a corto plazo de IS.

Aunque muchas condiciones pueden causar IS, se han propuesto varias hipótesis con respecto a los mecanismos subyacentes. La hipótesis de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) es una de las más estudiadas. Los niños con IS, tienen la característica común de liberación excesiva de CRH. La CRH elevada puede causar convulsiones y muerte neuronal dentro del hipocampo y la amígdala de cerebros inmaduros en estudios con animales. La CRH elevada también provoca la desensibilización de los receptores de CRH, lo que conduce a una disminución de la liberación de ACTH y da como resultado niveles reducidos de ACTH en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El tratamiento con ACTH probablemente suprime la producción excesiva de CRH a través de la acción directa sobre los receptores de melanocortina provocando un efecto antiepiléptico.13 La prednisolona es un metabolito primario de un glucocorticoide sintético, la prednisona. Los corticosteroides pueden reducir la excitabilidad del hipocampo in vitro, aumentar el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y antagonizar el 5-hidroxitriptófano.14 El VGB es un inhibidor selectivo, irreversible, activado por enzimas, de la GABA-transaminasa. Al inhibir su catabolismo, aumenta la disponibilidad de GABA dentro de la hendidura sináptica, aumentando su efecto inhibidor.15 La vía de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) es una vía de señalización clave que está desregulada en el CET. Los estudios en animales han demostrado que VGB inhibió parcialmente la actividad de la vía mTOR y la proliferación glial en los ratones knock-out in vitro, así como también redujo la activación de la vía mTOR en astrocitos cultivados tanto de ratones knock-out como de control. Esto puede explicar la eficacia única de VGB en TSC.16

En nuestra institución, VGB es el tratamiento de primera línea preferido para todos los IS recién diagnosticados debido a su relativa facilidad de uso y menos eventos adversos agudos en comparación con ACTH. Sin embargo, las preocupaciones con respecto a la toxicidad retiniana17 requieren un control regular con electrorretinogramas (ERG) realizados bajo sedación.18 Además, los cambios en la resonancia magnética relacionados con VGB se observan en el 22-32% de los niños tratados por IS y, aunque estos cambios son en su mayoría asintomáticos y pueden resolverse incluso cuando se continúa con VGB, existe la preocupación de que los cambios reflejen un efecto neurotóxico relacionado con la medicación.19 ,20 Para los pacientes que fracasan con VGB, usamos un curso de 6 semanas de ACTH sintética (Synacthen) administrada por vía intramuscular (IM) cada dos días como agente de segunda línea. Sin embargo, se asocia con eventos adversos significativos, que incluyen infecciones por inmunosupresión, hipertensión arterial, aumento de peso, irritabilidad severa, irritación gástrica, hiperglucemia, alteraciones electrolíticas, atrofia cerebral y cambios de comportamiento.

El Estudio de espasmos infantiles del Reino Unido (UKISS) demostró la superioridad de la terapia hormonal sobre VGB para el cese de los espasmos a los 14 días en bebés sin CET. El brazo de terapia hormonal incluyó pacientes asignados a altas dosis de prednisolona oral y ACTH intramuscular y el estudio mostró que la prednisolona fue tan efectiva como la ACTH.21 Debido a que este es el único estudio de Clase 3 que proporciona evidencia para la prednisolona oral en el tratamiento de primera línea de la IS, se necesitan más estudios prospectivos.

Desde 2010, el Hospital for Sick Children (SickKids) comenzó a brindar la opción de ACTH IM o prednisolona oral en dosis altas como tratamientos de segunda línea cuando el paciente no tenía VGB. Nuestra anterior revisión retrospectiva de casos de veinte pacientes con IS que habían fallado en un ciclo de VGB de 2 semanas mostró una tasa de respuesta del 80 % (12/15) a la ACTH y solo del 20 % (1/5) a la prednisolona. 22 Esta respuesta aparentemente baja a la prednisolona puede deberse a la etiología subyacente, que en primer lugar hizo que la afección fuera refractaria a VGB.

Desde que se publicó el artículo de UKISS, muchas instituciones en los EE. UU. y Australia han usado prednisolona oral en lugar de ACTH, en parte debido al costo exorbitante de la ACTH intramuscular (US$ 70 000 por curso para la ACTH natural), pero también por su facilidad de uso y mejor efecto adverso. perfil comparado con ACTH.23,24 Una serie de casos retrospectiva de 17 IS recién diagnosticados que recibieron dosis altas de prednisolona oral como tratamiento de primera línea mostró una respuesta clínica del 100 % en el grupo criptogénico y del 64 % en el grupo sintomático (sin CET).24 Una serie de casos retrospectiva de 27 IS recién diagnosticados que recibieron prednisolona en dosis altas (8 mg/kg/día) con una dosis diaria máxima de 60 mg mostró una tasa de respuesta del 63 % (17/27) a la prednisolona en 2 semanas. 25

La selección de la dosis inicial y la duración del tratamiento de 4 semanas se basó en los estudios previos, que utilizaron un rango de dosis de 4-8 mg/kg/día y 8 mg/kg/día respectivamente con 4-6 semanas de duración del tratamiento. 21.23.24.25.

Elegimos usar el extremo más alto del rango de dosis informado anteriormente para garantizar la máxima eficacia, con la duración más corta de 4 semanas de tratamiento para reducir el riesgo de efectos secundarios de la medicación.

La tasa de recaída de los espasmos infantiles en estudios retrospectivos ha oscilado entre el 12 y el 40 %, con un tiempo de recaída de 2 a 25 meses. 24,25. No contemplamos el uso de tratamientos a largo plazo o tratamientos intermitentes recurrentes con prednisolona.

Tanto la prednisolona como la VGB son medicamentos orales, que pueden iniciarse rápidamente tras el diagnóstico de IS, acelerando el tratamiento y acortando el tiempo de demora del tratamiento. Proponemos que la prednisolona oral puede ser más efectiva que VGB cuando se usa como tratamiento de primera línea en pacientes con IS sin CET recién diagnosticados.

y Objetivo del estudio: Propósito Comparar la eficacia de prednisolona y VGB como tratamiento de primera línea a corto plazo de IS según lo medido por la respuesta clínica y EEG a las 2 semanas.

Hipótesis:

Más pacientes asignados a la terapia con prednisolona tendrán cese de los espasmos y resolución de la hipsarritmia a las 2 semanas.

MÉTODOS:

Diseño del estudio:

Ensayo abierto, observacional, prospectivo, de un solo centro que utiliza prednisolona oral en dosis altas como tratamiento de primera línea para la EI (esclerosis no tuberosa) recién diagnosticada, con seguimiento a las 2 semanas, al final del tratamiento y luego 5 meses después. Todos los pacientes se someterán a un historial completo, examen físico y neurológico, estudios metabólicos, genéticos, EEG y de neuroimagen según las Pautas para espasmos infantiles del Hospital for Sick Children (HSC). 25 Estos pacientes se compararán con nuestros controles históricos, compuestos por nuestra cohorte de pacientes IS sin TSC de enero de 2010 a septiembre de 2013 que recibieron VGB como tratamiento de primera línea, cumplieron con los criterios de inclusión y fueron seguidos durante al menos 6 meses desde diagnóstico e inicio del tratamiento.

Los pacientes y sus familias no tienen ninguna obligación de participar en el estudio y seguirán recibiendo atención de sus neurólogos primarios si deciden no participar en el estudio.

Duración del estudio: La duración del estudio para cada paciente será de aproximadamente 6 meses. La duración total del estudio se estima en 3 años.

Tamaño de la muestra: se requiere una población de muestra de 70 pacientes en la cohorte retrospectiva de VGB y 35 pacientes en la cohorte prospectiva de prednisolona con una coincidencia de 2:1 para demostrar una diferencia estadísticamente significativa en la eficacia del 25 % entre la prednisolona y la vigabatrina.

Población de pacientes: niños entre las edades de 2 a 24 meses con espasmos clínicos e hipsarritmia o hipsarritmia modificada en el EEG inicial remitidos a la clínica de neurología ambulatoria de Sickkids.

Población de control: los controles históricos estarán compuestos por nuestra cohorte de pacientes IS sin TSC de 2010 a 2013 que recibieron VGB como tratamiento de primera línea y cumplen con los criterios de inclusión para el estudio.