Prednizolon kontra wigabatryna w leczeniu pierwszego rzutu skurczów niemowlęcych (PREDVGB)

Tło i uzasadnienie badania:

Skurcze niemowlęce (IS) to rzadki, katastrofalny zespół padaczkowy specyficzny dla wieku, który rozpoczyna się w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia. Zaburzenie charakteryzuje się klinicznie napadami padaczkowymi, którym często towarzyszy regres rozwojowy i charakterystyczny międzynapadowy zapis elektroencefalograficzny (EEG) zwany hipsarytmią. Gdy występują wszystkie te trzy cechy, powszechnie stosuje się termin „zespół Westa”. Katastrofalny charakter tego zaburzenia wynika z częstych następstw poważnego globalnego opóźnienia w rozwoju neurologicznym i padaczki opornej na leczenie.

Początkowy wiek zachorowania w 90% przypadków występuje przed 12 miesiącem życia, a szczyt zachorowań przypada na 6 miesięcy. Częstość występowania wynosi od 2 do 3 na 10 000 żywych urodzeń, a częstość występowania w ciągu całego życia wynosi od 1,5 do 2 na 10 000 dzieci. Nieco częściej występuje u mężczyzn, a wywiad rodzinny występuje w 3–6% przypadków.1,2,3 Etiologię IS tradycyjnie dzieli się na objawową lub kryptogenną, w zależności od tego, czy znana jest przyczyna. Stany powodujące objawowe IS są różnorodne i mogą obejmować ogniskowe lub wieloogniskowe uszkodzenia mózgu, nieprawidłowości chromosomalne i mutacje genetyczne oraz wrodzone wady metabolizmu. W około 20% przypadków możliwa do zidentyfikowania przyczyna pozostaje nieznana i są one określane jako kryptogenne.

Odsetek spontanicznej remisji IS w ograniczonych badaniach historii naturalnej wynosi 30%.4,5 Chociaż kliniczne skurcze i typowy obraz EEG znikają w wieku od 3 do 4 lat, u 60% dzieci z IS rozwijają się inne rodzaje napadów opornych na leczenie, w tym zespół Lennoxa-Gastauta. Słabe wyniki rozwojowe w IS wynikają przede wszystkim z etiologii leżącej u podstaw, jednak opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu6 oraz stosowanie nieskutecznych terapii są również czynnikami przyczyniającymi się. Hipsarytmia EEG jest wzorcem encefalopatii padaczkowej i istnieją dowody na to, że dłuższy czas trwania encefalopatii padaczkowej przyczynia się do opóźnienia rozwoju i rozwoju autyzmu, zwłaszcza u niemowląt z zespołem Downa i stwardnieniem guzowatym (TSC).7,8 Obecnie nadal istnieją znaczne różnice w leczeniu IS, o czym świadczy raport US Consensus Report i niedawne badanie przeprowadzone na temat aktualnej oceny i leczenia IS wśród członków Child Neurology Society (CNS). Większość neurologów stosuje hormon adrenokortykotropowy (ACTH) jako preferowane leczenie pierwszego rzutu IS niespowodowanego przez TSC i wigabatrynę (VGB) jako leczenie pierwszego rzutu IS spowodowanego przez TSC. 9,10 Parametr Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN) i CNS z 2004 r. dotyczący leczenia medycznego IS oraz aktualizacja tych opartych na dowodach wytycznych z 2012 r. wykazały, że ACTH lub VGB mogą być przydatne w krótkotrwałym leczeniu IS, z ACTH jest bardziej skuteczny niż VGB z wyłączeniem przypadków z TSC. 11,12 W aktualizacji z 2012 roku stwierdzono również, że nie ma wystarczających dowodów, aby określić, czy inne formy kortykosteroidów są równie skuteczne jak ACTH. Nie ma również wystarczających dowodów, aby zalecać inne leki lub terapię skojarzoną w krótkotrwałym leczeniu IS.

Chociaż IS może powodować wiele stanów, zaproponowano kilka hipotez dotyczących mechanizmów leżących u jego podstaw. Hipoteza hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) jest jedną z najlepiej zbadanych. Dzieci z IS mają wspólną cechę nadmiernego uwalniania CRH. Podwyższony CRH może powodować drgawki i śmierć neuronów w hipokampie i ciele migdałowatym niedojrzałych mózgów w badaniach na zwierzętach. Podwyższony CRH powoduje również odczulanie receptorów CRH, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania ACTH i skutkuje zmniejszeniem poziomu ACTH w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Leczenie ACTH najprawdopodobniej hamuje nadmierną produkcję CRH poprzez bezpośrednie działanie na receptory melanokortyny, wywołując efekt przeciwpadaczkowy.13 Prednizolon jest głównym metabolitem syntetycznego glukokortykoidu, prednizonu. Kortykosteroidy mogą zmniejszać pobudliwość hipokampa in vitro, zwiększać stężenie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i antagonizować 5-hydroksytryptofan.14 VGB jest nieodwracalnym, aktywowanym przez enzymy, selektywnym inhibitorem transaminazy GABA. Hamując jego katabolizm, zwiększa się dostępność GABA w szczelinie synaptycznej, zwiększając jego działanie hamujące.15 Szlak ssaczego celu rapamycyny (mTOR) jest kluczowym szlakiem sygnałowym, który jest rozregulowany w TSC. Badania na zwierzętach wykazały, że VGB częściowo hamuje aktywność szlaku mTOR i proliferację gleju u myszy z nokautem in vitro, jak również zmniejsza aktywację szlaku mTOR w hodowanych astrocytach zarówno myszy z nokautem, jak i myszy kontrolnych. Może to wyjaśniać wyjątkową skuteczność VGB w TSC.16

W naszej instytucji VGB jest preferowanym leczeniem pierwszego rzutu dla wszystkich nowo zdiagnozowanych IS ze względu na względną łatwość stosowania i mniej ostrych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z ACTH. Jednak obawy dotyczące toksyczności siatkówkowej17 wymagają regularnego monitorowania za pomocą elektroretinogramów (ERG) wykonywanych w sedacji.18 Również zmiany MRI związane z VGB obserwuje się u 22-32% dzieci leczonych z powodu IS i chociaż zmiany te są w większości bezobjawowe i mogą ustąpić nawet po kontynuowaniu VGB, istnieje obawa, że ​​zmiany te odzwierciedlają efekt neurotoksyczny związany z lekami.19 20 U pacjentów, u których VGB zakończyło się niepowodzeniem, stosujemy 6-tygodniowy kurs syntetycznego ACTH (Synacthen) podawanego domięśniowo (IM) co drugi dzień jako środek drugiego rzutu. Wiąże się jednak z istotnymi zdarzeniami niepożądanymi, do których należą infekcje spowodowane immunosupresją, nadciśnienie tętnicze, przyrost masy ciała, silna drażliwość, podrażnienie żołądka, hiperglikemia, zaburzenia elektrolitowe, zanik mózgu i zmiany behawioralne.

Badanie United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) wykazało wyższość terapii hormonalnej nad VGB w ustąpieniu napadów w 14. dniu u niemowląt bez TSC. Ramię terapii hormonalnej obejmowało pacjentów, którym przydzielono doustny prednizolon w dużych dawkach i ACTH domięśniowo, a badanie wykazało, że prednizolon był tak samo skuteczny jak ACTH.21 Ponieważ jest to jedyne badanie klasy 3 dostarczające dowodów na doustny prednizolon w leczeniu pierwszego rzutu IS, potrzebne są dalsze badania prospektywne.

Od 2010 r. Hospital for Sick Children (SickKids) zaczął oferować opcję IM ACTH lub doustnego prednizolonu w dużych dawkach jako leczenie drugiego rzutu, gdy pacjentowi nie powiodło się VGB. Nasz poprzedni retrospektywny przegląd przypadków dwudziestu pacjentów z IS, u których nie powiodła się 2-tygodniowa kuracja VGB, wykazał 80% odsetek odpowiedzi (12/15) na ACTH i tylko 20% (1/5) na prednizolon. 22. Ta pozornie słaba odpowiedź na prednizolon może wynikać z leżącej u podstaw etiologii, która przede wszystkim sprawiła, że ​​stan ten był oporny na VGB.

Od czasu opublikowania artykułu UKISS wiele instytucji w USA i Australii stosowało doustny prednizolon zamiast ACTH, częściowo ze względu na wygórowany koszt domięśniowego ACTH (70 000 USD na kurs dla naturalnego ACTH), ale także z powodu łatwości użycia i lepszych zdarzeń niepożądanych profil w porównaniu z ACTH.23,24 Retrospektywna seria przypadków 17 nowo zdiagnozowanych przypadków IS, którym podawano prednizolon doustnie w dużych dawkach jako leczenie pierwszego rzutu, wykazała odpowiedź kliniczną 100% w grupie kryptogennej i 64% w grupie objawowej (bez TSC).24 Retrospektywna seria przypadków 27 nowo zdiagnozowanych przypadków IS, którym podawano prednizolon w dużych dawkach (8 mg/kg mc./dobę) z maksymalną dawką dobową 60 mg, wykazała 63% odsetek odpowiedzi (17/27) na prednizolon w ciągu 2 tygodni. 25

Wybór dawki początkowej i 4-tygodniowego czasu trwania leczenia oparto na wcześniejszych badaniach, w których stosowano odpowiednio zakres dawek 4-8 ​​mg/kg/dobę i 8 mg/kg/dobę przy czasie trwania terapii 4-6 tygodni. 21.23.24.25.

Zdecydowaliśmy się na użycie wyższego końca wcześniej podanego zakresu dawek, aby zapewnić maksymalną skuteczność, przy krótszym okresie leczenia wynoszącym 4 tygodnie, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków.

W badaniach retrospektywnych częstość nawrotów napadów niemowlęcych wahała się od 12 do 40%, a czas do nawrotu wynosił od 2 do 25 miesięcy. 24,25. Nie przewidujemy stosowania leczenia długoterminowego ani nawracającego przerywanego leczenia prednizolonem.

Prednizolon i VGB to leki doustne, które można rozpocząć natychmiast po rozpoznaniu IS, przyspieszając leczenie i skracając czas opóźnienia leczenia. Sugerujemy, że doustny prednizolon może być skuteczniejszy niż VGB, gdy jest stosowany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z nowo rozpoznanym IS bez TSC.

oraz Cel badania: Cel Porównanie skuteczności prednizolonu i VGB jako pierwszego rzutu krótkoterminowego leczenia IS, jak zmierzono na podstawie odpowiedzi klinicznej i EEG po 2 tygodniach.

Hipoteza:

U większej liczby pacjentów przydzielonych do leczenia prednizolonem skurcze ustaną, a hipsarytmia ustąpi po 2 tygodniach.

METODY:

Projekt badania:

Jednoośrodkowe, prospektywne, obserwacyjne, otwarte badanie, w którym stosowano prednizolon doustnie w dużych dawkach jako leczenie pierwszego rzutu nowo rozpoznanego IS (stwardnienie niegruźlicze), z obserwacją po 2 tygodniach, zakończeniu leczenia i 5 miesiącach później. Wszyscy pacjenci zostaną poddani dokładnemu wywiadowi, badaniu fizykalnemu i neurologicznemu, metabolicznemu, genetycznemu, EEG i neuroobrazowaniu zgodnie z wytycznymi szpitala dla chorych dzieci (HSC) dotyczącymi skurczów niemowląt. 25 Ci pacjenci zostaną porównani z naszymi historycznymi kontrolami, składającymi się z naszej kohorty pacjentów bez TSC IS od stycznia 2010 do września 2013, którzy otrzymali VGB jako leczenie pierwszego rzutu, spełnili kryteria włączenia i byli obserwowani przez co najmniej 6 miesięcy od diagnostyka i rozpoczęcie leczenia.

Pacjenci i ich rodziny nie są zobowiązani do udziału w badaniu i będą nadal otrzymywać opiekę neurologów pierwszego kontaktu, jeśli zdecydują się nie uczestniczyć w badaniu.

Czas trwania badania: Długość badania dla każdego pacjenta wyniesie około 6 miesięcy. Całkowity czas trwania badania szacowany jest na 3 lata.

Wielkość próby: Do wykazania statystycznie istotnej różnicy w skuteczności wynoszącej 25% między prednizolonem a wigabatryną wymagana jest populacja próby 70 pacjentów w retrospektywnej kohorcie VGB i 35 pacjentów w prospektywnej kohorcie otrzymującej prednizolon z dopasowaniem 2:1.

Populacja pacjentów: Dzieci w wieku od 2 do 24 miesięcy z klinicznymi skurczami i hipsarytmią lub zmodyfikowaną hipsarytmią we wstępnym zapisie EEG kierowane do poradni neurologicznej w Sickkids.

Populacja kontrolna: Historyczne kontrole będą się składać z naszej kohorty pacjentów z IS bez TSC w latach 2010-2013, którzy otrzymali VGB jako leczenie pierwszego rzutu i spełnili kryteria włączenia do badania.