영아 연축의 1차 치료에서 프레드니솔론과 비가바트린 비교 (PREDVGB)

연구의 배경 및 이론적 근거:

유아 경련(IS)은 생후 12개월 이내에 발병하는 희귀하고 치명적인 연령별 간질 증후군입니다. 이 장애는 임상적으로 간질성 경련을 특징으로 하며 종종 발달 퇴행과 저출혈성 부정맥이라고 하는 특징적인 간질간 뇌파(EEG) 패턴을 동반합니다. 이 세 가지 특징이 모두 나타날 때 "웨스트 증후군"이라는 용어가 일반적으로 사용됩니다. 이 장애의 파국적 특성은 심각한 전반적인 신경 발달 지연 및 의학적으로 난치성 간질의 빈번한 후유증 때문입니다.

사례의 90%에서 발병의 초기 연령은 생후 12개월 이전에 발생하며 6개월에 최고 발병합니다. 발병률은 10,000명당 2-3명이며 평생 유병률은 10,000명당 1.5-2명입니다. 남성에서 약간 더 흔하며 3~6%에서 가족력이 있다.1,2,3 IS의 병인은 전통적으로 근본적인 원인이 알려져 있는지 여부에 따라 증상성 또는 잠재성으로 구분되었습니다. 증상이 있는 IS를 유발하는 상태는 다양하며 국소 또는 다발성 뇌 손상, 염색체 이상 및 유전적 돌연변이, 선천적 대사 이상을 포함할 수 있습니다. 약 20%의 사례에서 식별 가능한 원인은 알려지지 않았으며 이들은 잠재성으로 정의됩니다.

제한된 자연사 연구에서 IS의 자발적 관해율은 30%입니다.4,5 임상적 경련과 전형적인 EEG 패턴은 3~4세까지 사라지지만 IS가 있는 어린이의 최대 60%는 계속해서 Lennox Gastaut 증후군을 포함한 다른 유형의 난치성 발작을 일으킬 것입니다. IS의 불량한 발달 결과는 주로 근본적인 병인에 기인하지만 진단 및 치료6의 지연과 비효율적인 치료법의 사용도 기여 요인입니다. Hypsarrhythmia EEG 패턴은 간질성 뇌병증의 패턴이며 간질성 뇌병증의 기간이 길수록 특히 다운 증후군과 결절성 경화증(TSC)이 있는 영아의 발달 지연과 자폐증 발병에 기여한다는 증거가 있습니다.7,8 현재 US Consensus Report와 CNS(Child Neurology Society) 회원들 사이에서 IS의 현재 평가 및 치료에 대해 수행된 최근 설문조사에서 알 수 있듯이 IS 관리에는 여전히 상당한 차이가 있습니다. 대부분의 신경과 전문의는 TSC가 아닌 IS의 선호하는 1차 치료로 부신피질자극호르몬(ACTH)을 사용하고 TSC로 인한 IS의 1차 치료로 Vigabatrin(VGB)을 사용합니다. 9,10 IS의 치료에 대한 2004년 American Academy of Neurology(AAN) 및 CNS 진료 매개변수와 이 근거 기반 지침의 2012년 업데이트는 ACTH 또는 VGB가 IS의 단기 치료에 유용할 수 있다고 결론지었습니다. ACTH는 TSC가 있는 경우를 제외하고 VGB보다 더 효과적입니다. 11,12 2012 업데이트는 또한 다른 형태의 코르티코스테로이드가 ACTH만큼 효과적인지 여부를 결정하기 위한 증거가 불충분하다고 결론지었습니다. 또한 IS의 단기 치료에서 다른 약제나 병용 요법을 추천하기에는 근거가 불충분하다.

많은 조건이 IS를 유발할 수 있지만 기본 메커니즘에 관한 몇 가지 가설이 제안되었습니다. 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 가설은 가장 많이 연구된 가설 중 하나입니다. IS가 있는 어린이는 CRH가 과도하게 방출되는 공통적인 특징이 있습니다. 상승된 CRH는 동물 연구에서 미성숙 뇌의 해마 및 편도체 내에서 발작 및 신경세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 상승된 CRH는 또한 CRH 수용체의 탈감작을 유발하여 ACTH 방출을 감소시키고 결과적으로 뇌척수액(CSF)의 ACTH 수치를 감소시킵니다. ACTH 치료는 항간질 효과를 유발하는 멜라노코르틴 수용체에 직접 작용하여 CRH의 과도한 생산을 억제할 가능성이 높습니다.13 프레드니솔론은 합성 글루코코르티코이드인 프레드니손의 주요 대사산물입니다. 코르티코스테로이드는 시험관 내에서 해마의 흥분성을 감소시키고 감마아미노부티르산(GABA)을 증가시키며 5-하이드록시트립토판을 길항할 수 있습니다. 이화 작용을 억제함으로써 시냅스 간극 내에서 GABA의 가용성이 증가하여 억제 효과가 증가합니다.15 포유류의 라파마이신 표적(mTOR) 경로는 TSC에서 조절되지 않는 주요 신호 경로입니다. 동물 연구에서는 VGB가 시험관 내 녹아웃 마우스에서 mTOR 경로 활성 및 신경교 증식을 부분적으로 억제할 뿐만 아니라 녹아웃 및 대조군 마우스 모두에서 배양된 성상세포에서 mTOR 경로 활성화를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 TSC에서 VGB의 고유한 효능을 설명할 수 있습니다.16

우리 기관에서 VGB는 상대적으로 사용하기 쉽고 ACTH에 비해 급성 부작용이 적기 때문에 새로 진단된 모든 IS에 대해 선호되는 1차 치료제입니다. 그러나 망막 독성에 대한 우려 때문에17 진정 상태에서 수행되는 망막전도도(ERG)를 통한 정기적인 모니터링이 필요합니다.18 또한 VGB 관련 MRI 변화는 IS 치료를 받은 소아의 22-32%에서 볼 수 있으며, 이러한 변화는 대부분 무증상이며 VGB를 계속해도 호전될 수 있지만 약물 관련 신경독성 효과를 반영하는 변화라는 우려가 있습니다.19 ,20 VGB에 실패한 환자의 경우 6주 과정의 합성 ACTH(Synacthen)를 2차 약제로 격일로 근육주사(IM)합니다. 그러나 면역 억제, 동맥 고혈압, 체중 증가, 심한 과민성, 위 자극, 고혈당증, 전해질 장애, 뇌 위축 및 행동 변화로 인한 감염을 포함하는 심각한 부작용과 관련이 있습니다.

영국 영아 연축 연구(UKISS)는 TSC가 없는 영아에서 14일째 연축 중단을 위한 VGB보다 호르몬 요법의 우월성을 입증했습니다. 호르몬 요법 부문에는 고용량 경구 프레드니솔론과 근육내 ACTH가 할당된 환자가 포함되었으며, 이 연구는 프레드니솔론이 ACTH만큼 효과적이라는 것을 보여주었습니다.21 이것은 IS의 1차 치료에서 경구 프레드니솔론에 대한 증거를 제공하는 유일한 Class 3 연구이기 때문에 추가 전향적 연구가 필요합니다.

2010년부터 아픈 아이들을 위한 병원(SickKids)은 환자가 VGB에 실패했을 때 2차 치료제로 IM ACTH 또는 고용량 경구 프레드니솔론 옵션을 제공하기 시작했습니다. 2주간의 VGB 과정에 실패한 20명의 IS 환자에 대한 이전의 후향적 사례 검토에서 ACTH에 대한 반응률은 80%(12/15), 프레드니솔론에 대한 반응률은 20%(1/5)에 불과했습니다. 22. 프레드니솔론에 대한 이러한 겉보기에 낮은 반응은 근본적인 병인으로 인한 것일 수 있으며, 이는 조건을 처음에 VGB에 대한 불응성으로 만들었습니다.

UKISS 논문이 발표된 이후 미국과 호주의 많은 기관에서 ACTH 대신 경구용 프레드니솔론을 사용했습니다. 부분적으로는 근육 내 ACTH의 엄청난 비용(자연 ACTH의 경우 코스당 US$70,000)뿐만 아니라 사용의 용이성 및 더 나은 부작용 때문입니다. ACTH.23,24와 비교한 프로파일 새로 진단된 17명의 IS에 대해 1차 치료로 고용량 경구 프레드니솔론을 투여한 후향적 사례 시리즈는 잠복 그룹에서 100%, 증상이 있는(비TSC) 그룹에서 64%의 임상 반응을 보였습니다.24 새로 진단된 27명의 IS에 대한 후향적 사례 시리즈에서 고용량 프레드니솔론(8mg/kg/일)과 일일 최대 용량 60mg을 투여한 결과 2주 이내에 프레드니솔론에 대한 반응률이 63%(17/27)로 나타났습니다. 25

시작 용량 및 4주 치료 기간의 선택은 이전 연구를 기반으로 했으며, 치료 기간은 각각 4-8 mg/kg/day 및 8mg/kg/day의 용량 범위를 4-6주 동안 사용했습니다. 21.23.24.25.

최대 효능을 보장하기 위해 이전에 보고된 용량 범위의 상한선을 사용하고 약물 부작용의 위험을 줄이기 위해 4주의 짧은 치료 기간을 사용하기로 결정했습니다.

후향적 연구에서 영아 경련의 재발률은 12-40% 범위였으며 재발 시간은 2-25개월이었습니다. 24,25. 우리는 프레드니솔론으로 장기 치료 또는 반복적인 간헐적 치료를 사용하는 것을 예상하지 않습니다.

프레드니솔론과 VGB는 둘 다 경구용 약물로 IS 진단 즉시 시작할 수 있어 치료를 촉진하고 치료 지연 시간을 단축할 수 있습니다. 우리는 새롭게 진단된 non-TSC IS 환자에서 1차 치료로 사용될 때 경구 프레드니솔론이 VGB보다 더 효과적일 수 있다고 제안합니다.

및 연구의 목적: 목표 2주에서 임상 및 EEG 반응에 의해 측정된 IS의 1차 단기 치료로서 프레드니솔론 및 VGB의 효능을 비교하는 것.

가설:

프레드니솔론 요법에 할당된 더 많은 환자는 2주에 경련이 중단되고 부정맥이 해소될 것입니다.

행동 양식:

연구 설계:

새로 진단된 IS(비결절성 경화증)에 대한 1차 치료로 고용량 경구 프레드니솔론을 사용한 단일 센터, 전향적, 관찰, 공개 시험, 2주 후 추적 관찰, 치료 종료 후 5개월 후. 모든 환자는 Hospital for Sick Children(HSC) 유아 경련 지침에 따라 철저한 병력, 신체 및 신경학적 검사, 대사, 유전, EEG 및 신경영상 연구를 받게 됩니다. 25 이 환자들은 2010년 1월부터 2013년 9월까지 VGB를 1차 치료로 받고 포함 기준을 충족했으며 최소 6개월 동안 후속 조치를 취한 비 TSC IS 환자 코호트로 구성된 과거 대조군과 비교할 것입니다. 진단 및 치료 시작.

환자와 그 가족은 연구에 참여할 의무가 없으며 연구에 참여하지 않기로 선택한 경우에도 1차 신경과 전문의의 치료를 계속 받게 됩니다.

연구 기간: 각 환자에 대한 연구 기간은 약 6개월입니다. 총 연구 기간은 3년으로 추정됩니다.

샘플 크기: Prednisolone과 Vigabatrin 사이에 25%의 통계적으로 유의미한 효능 차이를 입증하기 위해 후향적 VGB 코호트에서 70명의 환자와 2:1로 일치하는 전향적 Prednisolone 코호트에서 35명의 환자로 구성된 샘플 모집단이 필요합니다.

환자 모집단: 초기 EEG에서 임상적 경련 및 부정맥 또는 수정된 부정맥이 있는 2-24개월 사이의 어린이는 Sickkids의 외래 환자 신경과 클리닉에 의뢰되었습니다.

대조군 모집단: 과거 대조군은 2010-2013년에 VGB를 1차 치료로 받고 연구의 포함 기준을 충족하는 비 TSC IS 환자 코호트로 구성됩니다.