Prednisolon versus Vigabatrin i førstelinjebehandlingen af ​​infantile spasmer (PREDVGB)

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen:

Infantile spasmer (IS) er et sjældent, katastrofalt aldersspecifikt epilepsisyndrom med debut inden for de første 12 måneder af livet. Lidelsen er klinisk karakteriseret ved epileptiske spasmer, ofte ledsaget af udviklingsregression og et karakteristisk interiktal elektroencefalografi (EEG) mønster kaldet hypsarrhytmia. Når alle disse tre træk er til stede, bruges udtrykket "West syndrome" almindeligvis. Den katastrofale karakter af lidelsen skyldes de hyppige følger af alvorlig global neuroudviklingsforsinkelse og medicinsk refraktær epilepsi.

Den indledende alder for debut i 90% af tilfældene forekommer før 12 måneder af livet, med maksimal begyndelse ved 6 måneder. Incidensen er 2 til 3 pr. 10.000 levendefødte med en livstidsprævalens på 1,5 til 2 pr. 10.000 børn. Det er lidt mere almindeligt hos mænd, og en familiehistorie eksisterer i 3%-6% af tilfældene.1,2,3 Ætiologien af ​​IS er konventionelt blevet opdelt i symptomatisk eller kryptogene, afhængigt af om den underliggende årsag er kendt. Tilstande, der forårsager symptomatisk IS er forskellige og kan omfatte fokale eller multifokale hjerneskader, kromosomale abnormiteter og genetiske mutationer og medfødte metabolismefejl. I omkring 20% ​​af tilfældene forbliver den identificerbare årsag ukendt, og disse er defineret som kryptogene.

Den spontane remissionsrate for IS i begrænsede naturhistoriske undersøgelser er 30%.4,5 Selvom de kliniske spasmer og det typiske EEG-mønster forsvinder ved 3 til 4 års alderen, vil op til 60 % af børn med IS fortsætte med at udvikle andre typer refraktære anfald, herunder Lennox Gastauts syndrom. Det dårlige udviklingsresultat ved IS skyldes primært den underliggende ætiologi, men forsinkelse i diagnosticering og behandling6 og brugen af ​​ineffektive terapier er også medvirkende faktorer. Hypsarrhythmia EEG-mønsteret er et mønster af epileptisk encefalopati, og der er evidens for, at længere varighed af epileptisk encefalopati bidrager til udviklingsforsinkelse og til udvikling af autisme, især hos spædbørn med Downs syndrom og tuberøs sklerosekompleks (TSC).7,8 I øjeblikket er der stadig betydelig variation i håndteringen af ​​IS, som det fremgår af den amerikanske konsensusrapport og en nylig undersøgelse lavet om den aktuelle evaluering og behandling af IS blandt medlemmer af Child Neurology Society (CNS). De fleste neurologer bruger adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) som deres foretrukne førstelinjebehandling af IS, ikke forårsaget af TSC og Vigabatrin (VGB) som førstelinjebehandling af IS forårsaget af TSC. 9,10 2004 American Academy of Neurology (AAN) og CNS-praksisparameter om medicinsk behandling af IS og 2012-opdateringen af ​​denne evidensbaserede retningslinje konkluderede, at ACTH eller VGB kan være nyttige til korttidsbehandling af IS, med ACTH er mere effektiv end VGB, eksklusive tilfælde med TSC. 11,12 Opdateringen fra 2012 konkluderede også, at der ikke er tilstrækkelig evidens til at afgøre, om andre former for kortikosteroider er lige så effektive som ACTH. Der er heller ikke tilstrækkelig evidens til at anbefale andre midler eller kombinationsbehandling i korttidsbehandling af IS.

Selvom mange tilstande kan forårsage IS, er flere hypoteser vedrørende de underliggende mekanismer blevet foreslået. Hypotesen om corticotrophin-releasing hormon (CRH) er en af ​​de mest undersøgte. Børn med IS har den fælles karakteristik af overdreven frigivelse af CRH. Forhøjet CRH kan forårsage anfald og neuronal død i hippocampus og amygdala af umodne hjerner i dyreforsøg. Forhøjet CRH forårsager også desensibilisering af CRH-receptorer, hvilket fører til nedsat ACTH-frigivelse og resulterer i reducerede ACTH-niveauer i cerebrospinalvæsken (CSF). ACTH-behandling undertrykker højst sandsynligt den overdrevne produktion af CRH via direkte virkning på melanocortin-receptorer, hvilket fremkalder en antiepileptisk effekt.13 Prednisolon er en primær metabolit af et syntetisk glukokortikoid, prednison. Kortikosteroider kan reducere hippocampus excitabilitet in vitro, øger gamma-aminosmørsyre (GABA) og antagonisere 5-hydroxytryptophan.14 VGB er en irreversibel, enzymaktiveret, selektiv hæmmer af GABA-transaminase. Ved at hæmme dets katabolisme er der øget tilgængelighed af GABA i den synaptiske kløft, hvilket øger dens hæmmende virkning.15 Pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR)-vejen er en nøglesignalvej, der er dysreguleret i TSC. Dyreforsøg har vist, at VGB delvist hæmmede mTOR-pathway-aktivitet og glial-proliferation i knock-out-musene in vitro, såvel som reducerede mTOR-pathway-aktivering i dyrkede astrocytter fra både knock-out- og kontrolmus. Dette kan forklare den unikke effektivitet af VGB i TSC.16

På vores institution er VGB den foretrukne førstelinjebehandling for alle nydiagnosticerede IS på grund af dens relative brugervenlighed og færre akutte bivirkninger sammenlignet med ACTH. Bekymringer vedrørende retinal toksicitet17 kræver dog regelmæssig overvågning med elektroretinogrammer (ERG'er) udført under sedation.18 VGB-relaterede MR-ændringer ses også hos 22-32 % af børn, der behandles for IS, og selvom disse ændringer for det meste er asymptomatiske og kan forsvinde, selv når VGB fortsættes, er der bekymring for, at ændringerne afspejler en medicinrelateret neurotoksisk effekt.19 ,20 Til patienter, der fejler VGB, bruger vi et 6-ugers forløb med syntetisk ACTH (Synacthen) givet intramuskulært (IM) hver anden dag som andenlinjemiddel. Det er dog forbundet med betydelige bivirkninger, som omfatter infektioner fra immunsuppression, arteriel hypertension, vægtøgning, alvorlig irritabilitet, maveirritation, hyperglykæmi, elektrolytforstyrrelser, cerebral atrofi og adfærdsændringer.

Det Forenede Kongerige Infantile Spasms Study (UKISS) viste overlegenheden af ​​hormonbehandling i forhold til VGB for ophør af spasmer efter 14 dage hos spædbørn uden TSC. Den hormonale terapiarm omfattede patienter, der fik tildelt højdosis oral prednisolon og intramuskulær ACTH, og undersøgelsen viste, at prednisolon var lige så effektiv som ACTH.21 Da dette er det eneste klasse 3-studie, der giver bevis for oral prednisolon i førstelinjebehandlingen af ​​IS, er der behov for yderligere prospektive undersøgelser.

Siden 2010 begyndte Hospital for Syge Børn (SickKids) at give mulighed for enten IM ACTH eller højdosis oral prednisolon som andenlinjebehandling, når patienten svigtede VGB. Vores tidligere retrospektive case-gennemgang af tyve IS-patienter, som havde svigtet et 2-ugers forløb med VGB, viste en responsrate på 80 % (12/15) på ACTH og kun 20 % (1/5) på prednisolon. 22. Denne tilsyneladende lave respons på prednisolon kan skyldes den underliggende ætiologi, som gjorde tilstanden refraktær over for VGB i første omgang.

Siden UKISS-avisen blev offentliggjort, har mange institutioner i USA og Australien brugt oral prednisolon i stedet for ACTH, delvist på grund af de ublu omkostninger ved intramuskulær ACTH (70.000 USD pr. kursus for naturlig ACTH), men også dets brugervenlighed og bedre bivirkninger. profil sammenlignet med ACTH.23,24 En retrospektiv case-serie på 17 nydiagnosticerede IS givet højdosis oral prednisolon som førstelinjebehandling viste klinisk respons på 100 % i den kryptogene gruppe og 64 % i den symptomatiske (ikke-TSC) gruppe.24 En retrospektiv case-serie på 27 nydiagnosticerede IS givet højdosis prednisolon (8 mg/kg/dag) med en maksimal daglig dosis på 60 mg viste en responsrate på 63 % (17/27) på prednisolon inden for 2 uger. 25

Valget af startdosis og 4 ugers behandlingsvarighed var baseret på de tidligere undersøgelser, som brugte et dosisområde på henholdsvis 4-8 mg/kg/dag og 8 mg/kg/dag med 4-6 ugers behandlingsvarighed. 21.23.24.25.

Vi valgte at bruge den højere ende af det tidligere rapporterede dosisområde for at sikre maksimal effekt, med den kortere varighed på 4 ugers behandling for at reducere risikoen for medicinbivirkninger.

Tilbagefaldsraten for infantile spasmer i retrospektive undersøgelser har varieret mellem 12-40%, med tid til tilbagefald mellem 2-25 måneder. 24,25. Vi påtænker ikke at bruge langtidsbehandling eller tilbagevendende intermitterende behandling med prednisolon.

Prednisolon og VGB er begge orale lægemidler, som kan påbegyndes omgående ved diagnose af IS, fremskynde behandlingen og forkorte behandlingsforsinkelse. Vi foreslår, at oral prednisolon kan være mere effektiv end VGB, når den anvendes som en førstelinjebehandling hos nydiagnosticerede ikke-TSC IS-patienter.

og Formålet med undersøgelsen: Formål At sammenligne effektiviteten af ​​prednisolon og VGB som 1. linje korttidsbehandling af IS målt ved klinisk respons og EEG-respons efter 2 uger.

Hypotese:

Flere patienter, der er allokeret til prednisolonbehandling, vil have ophør med spasmer og opløsning af hypsarrhytmi efter 2 uger.

METODER:

Studere design:

Enkeltcenter, prospektivt, observationelt, åbent forsøg med højdosis oral prednisolon som førstelinjebehandling for nydiagnosticeret IS (non-tuberøs sklerose), med opfølgning efter 2 uger, slutningen af ​​behandlingen og derefter 5 måneder senere. Alle patienter vil gennemgå en grundig anamnese, fysisk og neurologisk undersøgelse, metaboliske, genetiske, EEG og neuroimaging undersøgelser i henhold til Hospital for Sick Children (HSC) Infantile Spasms Guidelines. 25 Disse patienter vil blive sammenlignet med vores historiske kontroller, sammensat af vores kohorte af ikke-TSC IS-patienter fra januar 2010- september 2013, som modtog VGB som førstelinjebehandling, opfyldte inklusionskriterierne og blev fulgt op i mindst 6 måneder fra kl. diagnose og behandlingsstart.

Patienterne og deres familier er ikke forpligtet til at være involveret i undersøgelsen og vil fortsat modtage behandling fra deres primære neurologer, hvis de vælger ikke at deltage i undersøgelsen.

Studievarighed: Længden af ​​undersøgelsen for hver patient vil være cirka 6 måneder. Den samlede varighed af undersøgelsen er estimeret til 3 år.

Prøvestørrelse: En prøvepopulation på 70 patienter i den retrospektive VGB-kohorte og 35 patienter i den prospektive Prednisolon-kohorte med et 2:1-match er påkrævet for at påvise en statistisk signifikant forskel i effektivitet på 25 % mellem Prednisolon og Vigabatrin.

Patientpopulation: Børn i alderen 2-24 måneder med en klinisk spasmer og hypsarrhytmia eller modificeret hypsarrhythmia på initial EEG henvist til ambulatoriet Neurologisk klinik på Sickkids.

Kontrolpopulation: Historiske kontroller vil være sammensat af vores kohorte af ikke-TSC IS-patienter fra 2010-2013, som modtog VGB som førstelinjebehandling og opfylder inklusionskriterierne for undersøgelsen.