Prednisolon kontra Vigabatrin i första linjens behandling av infantila spasmer (PREDVGB)

Bakgrund och motiv för studien:

Infantila spasmer (IS) är ett sällsynt, katastrofalt åldersspecifikt epilepsisyndrom med debut inom de första 12 månaderna av livet. Sjukdomen kännetecknas kliniskt av epileptiska spasmer, ofta åtföljda av utvecklingsregression och ett karakteristiskt interiktal elektroencefalografi (EEG) mönster som kallas hypsarrytmi. När alla dessa tre särdrag är närvarande används ofta termen "West syndrome". Störningens katastrofala natur beror på de frekventa följderna av allvarlig global neuroutvecklingsförsening och medicinskt refraktär epilepsi.

Den initiala debutåldern i 90 % av fallen inträffar före 12 månader av livet, med topp debut vid 6 månader. Incidensen är 2 till 3 per 10 000 levande födda med en livstidsprevalens på 1,5 till 2 per 10 000 barn. Det är något vanligare hos män, och en familjehistoria finns i 3%-6% av fallen.1,2,3 Etiologin för IS har konventionellt delats in i symptomatisk eller kryptogen, beroende på om den bakomliggande orsaken är känd. Tillstånd som orsakar symptomatisk IS är olika och kan inkludera fokala eller multifokala hjärnskador, kromosomavvikelser och genetiska mutationer och medfödda fel i metabolismen. I cirka 20 % av fallen förblir den identifierbara orsaken okänd och dessa definieras som kryptogena.

Den spontana remissionsfrekvensen av IS i begränsade naturhistoriska studier är 30%.4,5 Även om de kliniska spasmerna och det typiska EEG-mönstret försvinner vid 3 till 4 års ålder, kommer upp till 60 % av barn med IS att fortsätta att utveckla andra typer av refraktära anfall, inklusive Lennox Gastauts syndrom. Det dåliga utvecklingsresultatet vid IS beror främst på den bakomliggande etiologin, men försening av diagnos och behandling6 och användning av ineffektiva terapier är också bidragande faktorer. Hypsarrhythmia EEG-mönstret är ett mönster av epileptisk encefalopati och det finns bevis för att längre varaktighet av epileptisk encefalopati bidrar till utvecklingsförsening och till utveckling av autism, särskilt hos spädbarn med Downs syndrom och tuberös skleroskomplex (TSC).7,8 För närvarande finns det fortfarande avsevärd variation i hanteringen av IS, vilket framgår av den amerikanska konsensusrapporten och en nyligen genomförd undersökning gjord om den nuvarande utvärderingen och behandlingen av IS bland medlemmar i Child Neurology Society (CNS). De flesta neurologer använder adrenokortikotrofiskt hormon (ACTH) som sin föredragna förstahandsbehandling av IS, inte orsakad av TSC och Vigabatrin (VGB) som förstahandsbehandling av IS orsakad av TSC. 9,10 2004 American Academy of Neurology (AAN) och CNS praxisparameter för medicinsk behandling av IS och 2012 års uppdatering av denna bevisbaserade riktlinje drog slutsatsen att ACTH eller VGB kan vara användbara för korttidsbehandling av IS, med ACTH är effektivare än VGB exklusive fall med TSC. 11,12 Uppdateringen från 2012 drog också slutsatsen att det inte finns tillräckliga bevis för att avgöra om andra former av kortikosteroider är lika effektiva som ACTH. Det finns också otillräckligt underlag för att rekommendera andra medel eller kombinationsbehandling vid korttidsbehandling av IS.

Även om många tillstånd kan orsaka IS, har flera hypoteser angående de underliggande mekanismerna föreslagits. Hypotesen kortikotrofinfrisättande hormon (CRH) är en av de mest studerade. Barn med IS har det gemensamma kännetecknet för överdriven frisättning av CRH. Förhöjd CRH kan orsaka anfall och neuronal död i hippocampus och amygdala hos omogna hjärnor i djurstudier. Förhöjd CRH orsakar också desensibilisering av CRH-receptorer vilket leder till minskad ACTH-frisättning och resulterar i minskade ACTH-nivåer i cerebrospinalvätskan (CSF). ACTH-behandling, undertrycker sannolikt den överdrivna produktionen av CRH via direkt verkan på melanokortinreceptorer vilket framkallar en antiepileptisk effekt.13 Prednisolon är en primär metabolit av en syntetisk glukokortikoid, prednison. Kortikosteroider kan minska hippocampus excitabilitet in vitro, ökar gamma-aminosmörsyra (GABA) och antagonisera 5-hydroxitryptofan.14 VGB är en irreversibel, enzymaktiverad, selektiv hämmare av GABA-transaminas. Genom att hämma dess katabolism ökar tillgängligheten av GABA i synapspalten, vilket ökar dess hämmande effekt.15 Däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) vägen är en nyckelsignalväg som är dysreglerad i TSC. Djurstudier har visat att VGB delvis hämmade mTOR-vägaktivitet och glialproliferation i knock-out-möss in vitro, såväl som minskad mTOR-vägaktivering i odlade astrocyter från både knock-out- och kontrollmöss. Detta kan förklara den unika effekten av VGB i TSC.16

På vår institution är VGB den föredragna förstahandsbehandlingen för alla nydiagnostiserade IS på grund av dess relativa lätthet att använda och färre akuta biverkningar jämfört med ACTH. Bekymmer angående retinal toxicitet17 kräver dock regelbunden övervakning med elektroretinogram (ERG) utförda under sedering.18 VGB-relaterade MRT-förändringar ses också hos 22-32 % av barn som behandlas för IS och även om dessa förändringar oftast är asymtomatiska och kan försvinna även när VGB fortsätter, finns det en oro för att förändringarna återspeglar en läkemedelsrelaterad neurotoxisk effekt.19 ,20 För patienter som misslyckas med VGB använder vi en 6-veckors kur av syntetisk ACTH (Synacthen) som ges intramuskulärt (IM) varannan dag som andrahandsmedel. Det är dock associerat med betydande biverkningar, som inkluderar infektioner från immunsuppression, arteriell hypertoni, viktökning, allvarlig irritation, magirritation, hyperglykemi, elektrolytrubbningar, cerebral atrofi och beteendeförändringar.

United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) visade överlägsen hormonbehandling över VGB för upphörande av spasmer efter 14 dagar hos spädbarn utan TSC. Den hormonella terapiarmen inkluderade patienter som tilldelats högdos oralt prednisolon och intramuskulär ACTH och studien visade att prednisolon var lika effektivt som ACTH.21 Eftersom detta är den enda klass 3-studien som ger bevis för oral prednisolon i första linjens behandling av IS, behövs ytterligare prospektiva studier.

Sedan 2010 har Sjukhuset för sjuka barn (SickKids) börjat erbjuda möjligheten till antingen IM ACTH eller högdos peroralt prednisolon som andrahandsbehandling när patienten misslyckats med VGB. Vår tidigare retrospektiva fallgenomgång av tjugo IS-patienter som hade misslyckats med en 2-veckors kur med VGB visade en svarsfrekvens på 80 % (12/15) på ACTH och endast 20 % (1/5) på prednisolon. 22. Detta till synes låga svar på prednisolon kan bero på den underliggande etiologin, som gjorde tillståndet refraktärt mot VGB i första hand.

Sedan UKISS-tidningen publicerades har många institutioner i USA och Australien använt oral prednisolon istället för ACTH, delvis på grund av den orimliga kostnaden för intramuskulär ACTH (70 000 USD per kurs för naturlig ACTH) men också dess användarvänlighet och bättre biverkning profil jämfört med ACTH.23,24 En retrospektiv fallserie med 17 nydiagnostiserade IS som gavs högdos oralt prednisolon som förstahandsbehandling visade ett kliniskt svar på 100 % i den kryptogena gruppen och 64 % i den symtomatiska (icke-TSC) gruppen.24 En retrospektiv fallserie av 27 nydiagnostiserade IS som gavs hög dos prednisolon (8 mg/kg/dag) med en maximal daglig dos på 60 mg visade en svarsfrekvens på 63 % (17/27) på prednisolon inom 2 veckor. 25

Valet av startdos och 4 veckors behandlingslängd baserades på tidigare studier, som använde ett dosintervall på 4-8 mg/kg/dag respektive 8 mg/kg/dag med 4-6 veckors behandlingstid. 21.23.24.25.

Vi valde att använda den högre delen av dosintervallet som tidigare rapporterats för att säkerställa maximal effekt, med den kortare längden på 4 veckors behandling för att minska risken för läkemedelsbiverkningar.

Återfallsfrekvensen för infantila spasmer i retrospektiva studier har varierat mellan 12-40%, med tiden till återfall mellan 2-25 månader. 24,25. Vi tänker oss inte använda långtidsbehandling eller återkommande intermittent behandling med prednisolon.

Prednisolon och VGB är båda orala läkemedel, som kan initieras omedelbart vid diagnos av IS, påskyndar behandlingen och förkortar behandlingsfördröjningen. Vi föreslår att oralt prednisolon kan vara mer effektivt än VGB när det används som förstahandsbehandling hos nydiagnostiserade icke-TSC IS-patienter.

och Syfte med studien: Syfte Att jämföra effekten av prednisolon och VGB som första linjens korttidsbehandling av IS mätt med kliniskt svar och EEG-svar efter 2 veckor.

Hypotes:

Fler patienter som tilldelats prednisolonbehandling kommer att upphöra med spasmer och upphöra med hypsarrytmi efter 2 veckor.

METODER:

Studera design:

Singelcenter, prospektiv, observationell, öppen studie med högdos peroralt prednisolon som förstahandsbehandling för nydiagnostiserad IS (icke-tuberös skleros), med uppföljning efter 2 veckor, i slutet av behandlingen och sedan 5 månader senare. Alla patienter kommer att genomgå grundlig anamnes, fysisk och neurologisk undersökning, metaboliska, genetiska, EEG och neuroimaging studier enligt riktlinjerna för infantila spasmer på sjukhuset för sjuka barn (HSC). 25 Dessa patienter kommer att jämföras med våra historiska kontroller, som består av vår kohort av icke-TSC IS-patienter från januari 2010 till september 2013 som fick VGB som förstahandsbehandling, uppfyllde inklusionskriterierna och följdes upp i minst 6 månader från kl. diagnos och behandlingsstart.

Patienterna och deras familjer är inte skyldiga att delta i studien och kommer att fortsätta att få vård från sina primära neurologer om de väljer att inte delta i studien.

Studiens längd: Studiens längd för varje patient kommer att vara cirka 6 månader. Studiens totala varaktighet beräknas till 3 år.

Provstorlek: En provpopulation på 70 patienter i den retrospektiva VGB-kohorten och 35 patienter i den potentiella prednisolonkohorten med en 2:1-matchning krävs för att visa en statistiskt signifikant skillnad i effekt på 25 % mellan Prednisolon och Vigabatrin.

Patientpopulation: Barn i åldrarna 2-24 månader med kliniska spasmer och hypsarrytmi eller modifierad hypsarrytmi vid initialt EEG remitteras till polikliniken för neurologisk klinik på Sickkids.

Kontrollpopulation: Historiska kontroller kommer att bestå av vår kohort av icke-TSC IS-patienter från 2010-2013 som fick VGB som förstahandsbehandling och uppfyller inklusionskriterierna för studien.