Prednisolona versus Vigabatrina no tratamento de primeira linha de espasmos infantis (PREDVGB)

Antecedentes e Justificativa para o estudo:

Os espasmos infantis (EI) são uma síndrome epiléptica catastrófica rara e específica para a idade, com início nos primeiros 12 meses de vida. O distúrbio é caracterizado clinicamente por espasmos epilépticos, muitas vezes acompanhados por regressão do desenvolvimento e um padrão eletroencefalográfico (EEG) interictal característico chamado hipsarritmia. Quando todas essas três características estão presentes, o termo "síndrome de West" é comumente usado. A natureza catastrófica do distúrbio se deve às freqüentes sequelas do atraso grave do neurodesenvolvimento global e epilepsia refratária a medicamentos.

A idade inicial de início em 90% dos casos ocorre antes dos 12 meses de vida, com pico de início aos 6 meses. A incidência é de 2 a 3 por 10.000 nascidos vivos com uma prevalência ao longo da vida de 1,5 a 2 por 10.000 crianças. É um pouco mais comum em homens e existe um histórico familiar em 3% a 6% dos casos.1,2,3 A etiologia da IS tem sido convencionalmente dividida em sintomática ou criptogênica, dependendo se a causa subjacente é conhecida. As condições que causam IS sintomático são diversas e podem incluir lesões cerebrais focais ou multifocais, anormalidades cromossômicas e mutações genéticas e erros inatos do metabolismo. Em cerca de 20% dos casos, a causa identificável permanece desconhecida e estes são definidos como criptogênicos.

A taxa de remissão espontânea de IS em estudos limitados de história natural é de 30%.4,5 Embora os espasmos clínicos e o padrão típico de EEG desapareçam por volta dos 3 a 4 anos de idade, até 60% das crianças com IS desenvolverão outros tipos de convulsões refratárias, incluindo a síndrome de Lennox Gastaut. O mau resultado do desenvolvimento na IS deve-se principalmente à etiologia subjacente, no entanto, o atraso no diagnóstico e tratamento6 e o ​​uso de terapias ineficazes também são fatores contribuintes. O padrão de hipsarritmia EEG é um padrão de encefalopatia epiléptica e há evidências de que uma duração mais longa da encefalopatia epiléptica contribui para o atraso no desenvolvimento e para o desenvolvimento de autismo, especialmente em bebês com síndrome de Down e complexo de esclerose tuberosa (TSC).7,8 Atualmente, ainda há uma variação considerável na gestão de IS, como evidenciado pelo Relatório de Consenso dos EUA e uma pesquisa recente feita sobre a avaliação atual e tratamento de IS entre os membros da Child Neurology Society (CNS). A maioria dos neurologistas usa o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) como tratamento preferencial de primeira linha para IS não causado por TSC e vigabatrina (VGB) como tratamento de primeira linha para IS causado por TSC. 9,10 O parâmetro de prática da Academia Americana de Neurologia (AAN) e do SNC de 2004 sobre o tratamento médico de IS e a atualização de 2012 desta diretriz baseada em evidências concluíram que ACTH ou VGB podem ser úteis para o tratamento de curto prazo de IS, com ACTH sendo mais eficaz do que VGB excluindo casos com TSC. 11,12 A atualização de 2012 também concluiu que não há evidências suficientes para determinar se outras formas de corticosteroides são tão eficazes quanto o ACTH. Também não há evidências suficientes para recomendar outros agentes ou terapia combinada no tratamento de curto prazo de IS.

Embora muitas condições possam causar IS, várias hipóteses sobre os mecanismos subjacentes foram propostas. A hipótese do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é uma das mais estudadas. Crianças com IS têm como característica comum a liberação excessiva de CRH. O CRH elevado pode causar convulsões e morte neuronal no hipocampo e na amígdala de cérebros imaturos em estudos com animais. O CRH elevado também causa dessensibilização dos receptores de CRH, levando à diminuição da liberação de ACTH e resultando em níveis reduzidos de ACTH no líquido cefalorraquidiano (LCR). O tratamento com ACTH provavelmente suprime a produção excessiva de CRH por meio de ação direta nos receptores de melanocortina, provocando um efeito antiepiléptico.13 A prednisolona é um metabólito primário de um glicocorticoide sintético, a prednisona. Os corticosteroides podem reduzir a excitabilidade do hipocampo in vitro, aumentar o ácido gama-aminobutírico (GABA) e antagonizar o 5-hidroxitriptofano.14 O VGB é um inibidor seletivo irreversível, ativado por enzima, da GABA-transaminase. Ao inibir seu catabolismo, há aumento da disponibilidade de GABA dentro da fenda sináptica, aumentando seu efeito inibitório.15 A via do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) é uma via de sinalização chave que está desregulada no TSC. Estudos em animais mostraram que o VGB inibiu parcialmente a atividade da via mTOR e a proliferação glial em camundongos knock-out in vitro, bem como reduziu a ativação da via mTOR em astrócitos cultivados de camundongos knock-out e controle. Isso pode explicar a eficácia única do VGB no TSC.16

Em nossa instituição, o VGB é o tratamento de primeira linha preferido para todos os IS recém-diagnosticados devido à sua relativa facilidade de uso e menos eventos adversos agudos em comparação com o ACTH. No entanto, as preocupações com a toxicidade da retina17 requerem monitoramento regular com eletrorretinogramas (ERGs) realizados sob sedação.18 Além disso, alterações na ressonância magnética relacionadas ao VGB são observadas em 22-32% das crianças tratadas para IS e, embora essas alterações sejam em sua maioria assintomáticas e possam se resolver mesmo quando o VGB é continuado, existe a preocupação de que as alterações reflitam um efeito neurotóxico relacionado à medicação.19 ,20 Para pacientes que falham com VGB, usamos um curso de 6 semanas de ACTH sintético (Synacthen) administrado por via intramuscular (IM) em dias alternados como agente de segunda linha. No entanto, está associada a eventos adversos significativos, que incluem infecções por imunossupressão, hipertensão arterial, ganho de peso, irritabilidade severa, irritação gástrica, hiperglicemia, distúrbios eletrolíticos, atrofia cerebral e alterações comportamentais.

O Reino Unido Infantile Spasms Study (UKISS) demonstrou a superioridade da terapia hormonal sobre VGB para a cessação dos espasmos em 14 dias em lactentes sem TSC. O braço de terapia hormonal incluiu pacientes alocados em altas doses de prednisolona oral e ACTH intramuscular e o estudo mostrou que a prednisolona foi tão eficaz quanto o ACTH.21 Como este é o único estudo de Classe 3 que fornece evidências para a prednisolona oral no tratamento de primeira linha da IS, são necessários mais estudos prospectivos.

Desde 2010, o Hospital for Sick Children (SickKids) começou a oferecer a opção de ACTH IM ou prednisolona oral em altas doses como tratamentos de segunda linha quando o paciente falhou com o VGB. Nossa revisão retrospectiva anterior de vinte pacientes com IS que falharam em um curso de 2 semanas de VGB mostrou uma taxa de resposta de 80% (12/15) ao ACTH e apenas 20% (1/5) à prednisolona. 22. Essa resposta aparentemente baixa à prednisolona pode ser devida à etiologia subjacente, que tornou a condição refratária ao VGB em primeiro lugar.

Desde que o artigo do UKISS foi publicado, muitas instituições nos EUA e na Austrália têm usado prednisolona oral em vez de ACTH, em parte devido ao custo exorbitante do ACTH intramuscular (US$ 70.000 por curso para ACTH natural), mas também à sua facilidade de uso e melhor efeito adverso perfil em comparação com ACTH.23,24 Uma série de casos retrospectivos de 17 IS recém-diagnosticados recebendo altas doses de prednisolona oral como tratamento de primeira linha mostrou resposta clínica de 100% no grupo criptogênico e 64% no grupo sintomático (não TSC).24 Uma série de casos retrospectivos de 27 IS recém-diagnosticados recebendo alta dose de prednisolona (8mg/kg/dia) com uma dose diária máxima de 60 mg mostrou uma taxa de resposta de 63% (17/27) à prednisolona em 2 semanas. 25

A seleção da dose inicial e 4 semanas de duração do tratamento foi baseada nos estudos anteriores, que usaram uma faixa de dose de 4-8 mg/kg/dia e 8 mg/kg/dia, respectivamente, com 4-6 semanas de duração da terapia. 21.23.24.25.

Optamos por usar o limite superior da faixa de dose relatada anteriormente para garantir a eficácia máxima, com a duração mais curta de 4 semanas de tratamento para reduzir o risco de efeitos colaterais da medicação.

A taxa de recaída para espasmos infantis em estudos retrospectivos variou entre 12-40%, com tempo de recaída entre 2-25 meses. 24,25. Não prevemos o uso de tratamento de longo prazo ou tratamento intermitente recorrente com prednisolona.

Prednisolona e VGB são medicamentos orais, que podem ser iniciados imediatamente após o diagnóstico de IS, acelerando o tratamento e diminuindo o tempo de tratamento. Propomos que a prednisolona oral pode ser mais eficaz do que o VGB quando usado como tratamento de primeira linha em pacientes recém-diagnosticados com EI não-TSC.

e Objetivo do estudo: Objetivo Comparar a eficácia da prednisolona e do VGB como tratamento de 1ª linha de curto prazo para IS, conforme medido pela resposta clínica e EEG em 2 semanas.

Hipótese:

Mais pacientes alocados para terapia com prednisolona terão cessação dos espasmos e resolução da hipsarritmia em 2 semanas.

MÉTODOS:

Design de estudo:

Estudo aberto, prospectivo, observacional de centro único usando prednisolona oral em altas doses como tratamento de primeira linha para EI recém-diagnosticada (esclerose não tuberosa), com acompanhamento em 2 semanas, no final do tratamento e 5 meses depois. Todos os pacientes serão submetidos a histórico completo, exame físico e neurológico, estudos metabólicos, genéticos, EEG e neuroimagem de acordo com as Diretrizes de Espasmos Infantis do Hospital for Sick Children (HSC). 25 Esses pacientes serão comparados aos nossos controles históricos, compostos por nossa coorte de pacientes não-TSC IS de janeiro de 2010 a setembro de 2013 que receberam VGB como tratamento de primeira linha, preencheram os critérios de inclusão e foram acompanhados por pelo menos 6 meses desde diagnóstico e início do tratamento.

Os pacientes e suas famílias não têm obrigação de se envolver no estudo e continuarão a receber cuidados de seus principais neurologistas caso optem por não participar do estudo.

Duração do estudo: A duração do estudo para cada paciente será de aproximadamente 6 meses. A duração total do estudo é estimada em 3 anos.

Tamanho da amostra: Uma população de amostra de 70 pacientes na coorte retrospectiva de VGB e 35 pacientes na coorte prospectiva de Prednisolona com uma correspondência de 2:1 é necessária para demonstrar uma diferença estatisticamente significativa na eficácia de 25% entre Prednisolona e Vigabatrina.

População de pacientes: crianças entre 2 e 24 meses de idade com espasmos clínicos e hipsarritmia ou hipsarritmia modificada no EEG inicial encaminhadas ao ambulatório de neurologia em Sickkids.

População de controle: Os controles históricos serão compostos por nossa coorte de pacientes não-TSC IS de 2010-2013 que receberam VGB como tratamento de primeira linha e preenchem os critérios de inclusão para o estudo.