乳児痙攣の一次治療におけるプレドニゾロンとビガバトリンの比較 (PREDVGB)

調査の背景と理論的根拠:

乳児けいれん (IS) は、生後 12 か月以内に発症する、稀で壊滅的な年齢特異的なてんかん症候群です。 この障害は、てんかん性けいれんによって臨床的に特徴付けられ、しばしば発育退行とヒプサリズムと呼ばれる特徴的な発作間欠期脳波 (EEG) パターンを伴います。 これら 3 つの特徴がすべて存在する場合、「ウエスト症候群」という用語が一般的に使用されます。 この障害の壊滅的な性質は、重度の全体的な神経発達遅延および医学的に難治性のてんかんの頻繁な後遺症によるものです。

症例の 90% の発症年齢は生後 12 か月前に発生し、発症のピークは 6 か月です。 発生率は、出生 10,000 人あたり 2 ～ 3 人で、生涯有病率は子供 10,000 人あたり 1.5 ～ 2 人です。 男性にやや多く、家族歴が 3% ～ 6% の症例にみられます 1,2,3。 IS の病因は、根本的な原因が知られているかどうかに応じて、従来、症候性または潜在性に分けられてきました。 症候性 IS を引き起こす状態は多様で、限局性または多発性脳損傷、染色体異常、遺伝子変異、先天性代謝異常などがあります。 症例の約 20% では、特定可能な原因は不明のままであり、これらは潜在性と定義されています。

限られた自然史研究における IS の自然寛解率は 30% です。 臨床的なけいれんと典型的な脳波パターンは 3 ～ 4 歳までに消失しますが、IS の子供の最大 60% が、レノックス ガストー症候群を含む他のタイプの難治性発作を発症します。 IS の発達障害は、主に根本的な病因によるものですが、診断と治療の遅れ 6 および効果のない治療法の使用も寄与要因です。 低不整脈 EEG パターンはてんかん性脳症のパターンであり、てんかん性脳症の持続時間が長いほど、発達の遅れや自閉症の発症に寄与するという証拠があり、特にダウン症候群と結節性硬化症複合体 (TSC) の乳児で顕著です.7,8 米国のコンセンサス レポートや、児童神経学会 (CNS) のメンバー間で現在の IS の評価と治療について行われた最近の調査で証明されているように、現在でも IS の管理にはかなりのばらつきがあります。 ほとんどの神経科医は、TSC に起因しない IS の優先的な第一選択治療として副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) を使用し、TSC に起因する IS の第一選択治療として Vigabatrin (VGB) を使用します。 9,10 2004 年の米国神経学会 (AAN) および IS の治療に関する CNS 実践パラメータ、およびこのエビデンスに基づくガイドラインの 2012 年の更新は、ACTH または VGB が IS の短期治療に有用である可能性があると結論付けました。 TSCの場合を除いて、ACTHはVGBよりも効果的です。 11,12 2012 年の更新では、他の形態のコルチコステロイドが ACTH と同じくらい有効かどうかを判断するには証拠が不十分であると結論付けています。 IS の短期治療において、他の薬剤や併用療法を推奨するエビデンスも不十分です。

多くの条件が IS を引き起こす可能性がありますが、根底にあるメカニズムに関するいくつかの仮説が提案されています。 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (CRH) 仮説は、最も研究されている仮説の 1 つです。 IS の子供は、CRH が過剰に放出されるという共通の特徴を持っています。 CRH の上昇は、動物実験で未熟な脳の海馬および扁桃体内で発作および神経細胞死を引き起こす可能性があります。 CRH の上昇はまた、CRH 受容体の脱感作を引き起こし、ACTH 放出の減少を引き起こし、脳脊髄液 (CSF) の ACTH レベルを低下させます。 ACTH治療は、抗てんかん効果を誘発するメラノコルチン受容体への直接作用を介してCRHの過剰産生を抑制する可能性が最も高い.13 プレドニゾロンは、合成グルココルチコイド、プレドニゾンの一次代謝産物です。 コルチコステロイドは、in vitro で海馬の興奮性を低下させ、γ-アミノ酪酸 (GABA) を増加させ、5-ヒドロキシトリプトファンに拮抗することができます. その異化作用を阻害することにより、シナプス間隙内の GABA の利用可能性が増加し、その阻害効果が増加します.15 哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) 経路は、TSC で調節不全になる重要なシグナル伝達経路です。 動物実験では、VGB が in vitro でノックアウト マウスの mTOR 経路の活性とグリア増殖を部分的に阻害し、ノックアウト マウスと対照マウスの両方の培養アストロ サイトで mTOR 経路の活性化を減少させることが示されました。 これは、TSC における VGB のユニークな有効性を説明している可能性があります.16

私たちの機関では、VGB は、ACTH と比較して比較的使いやすく、急性の有害事象が少ないため、新たに診断されたすべての IS に対する優先的な第一選択治療です。 しかし、網膜毒性に関する懸念 17 には、鎮静下で行う網膜電図 (ERG) による定期的なモニタリングが必要です 18。 また、VGB 関連の MRI の変化は、IS の治療を受けた子供の 22 ～ 32% で見られます。これらの変化はほとんど無症候性であり、VGB を継続しても解決する可能性がありますが、変化が薬物関連の神経毒性効果を反映しているという懸念があります.19 ,20 VGB に失敗した患者には、2 番目の治療薬として 6 週間の合成 ACTH (Synacthen) を 1 日おきに筋肉内 (IM) に投与します。 しかし、免疫抑制による感染症、動脈性高血圧症、体重増加、重度の過敏症、胃の刺激、高血糖、電解質障害、脳萎縮、および行動の変化を含む重大な有害事象と関連しています。

United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) では、TSC を持たない乳児の生後 14 日のけいれんの停止について、ホルモン療法が VGB よりも優れていることが示されました。 ホルモン療法群には、高用量の経口プレドニゾロンと筋肉内ACTHを割り当てられた患者が含まれ、この研究では、プレドニゾロンがACTHと同じくらい効果的であることが示されました.21 これは、IS の第一選択治療における経口プレドニゾロンのエビデンスを提供する唯一のクラス 3 研究であるため、さらなる前向き研究が必要です。

2010 年以来、病児病院 (SickKids) は、患者が VGB に失敗した場合の二次治療として、IM ACTH または高用量経口プレドニゾロンのいずれかのオプションを提供し始めました。 VGB の 2 週間のコースに失敗した 20 人の IS 患者の以前のレトロスペクティブなケース レビューでは、ACTH に対する反応率は 80% (12/15)、プレドニゾロンに対する反応率はわずか 20% (1/5) でした。 22. プレドニゾロンに対するこの一見低い反応は、根本的な病因による可能性があり、そもそもこの状態が VGB に対して不応性になった.

UKISS の論文が発表されて以来、米国とオーストラリアの多くの機関が ACTH の代わりに経口プレドニゾロンを使用してきました。その理由の 1 つは、筋肉内 ACTH の法外な費用 (自然な ACTH のコースあたり 70,000 米ドル) だけでなく、使いやすさと有害事象の改善にもあります。 ACTH.23,24 と比較したプロファイル 新たに診断された 17 人の IS のレトロスペクティブな症例シリーズでは、一次治療として高用量の経口プレドニゾロンが投与され、原因不明のグループで 100%、症候性 (非 TSC) グループで 64% の臨床反応が示されました.24 新たに診断された 27 人の IS のレトロスペクティブな症例シリーズでは、高用量プレドニゾロン (8mg/kg/日) を 1 日最大 60 mg 投与したところ、プレドニゾロンに対する 2 週間以内の反応率は 63% (17/27) でした。 25

開始用量および 4 週間の治療期間の選択は、4 ～ 6 週間の治療期間でそれぞれ 4 ～ 8 mg/kg/日および 8 mg/kg/日の用量範囲を使用した以前の研究に基づいていました。 21.23.24.25.

最大の有効性を確保するために以前に報告された用量範囲の上限を使用することを選択し、投薬の副作用のリスクを軽減するために4週間の短い治療期間を使用しました.

遡及的研究における乳児痙攣の再発率は 12 ～ 40% で、再発までの期間は 2 ～ 25 か月です。 24,25. プレドニゾロンによる長期治療または反復的な断続的治療の使用は想定していません。

プレドニゾロンと VGB はどちらも経口薬であり、IS の診断時にすぐに開始できるため、治療が迅速化され、治療の遅延時間が短縮されます。 経口プレドニゾロンは、新たに診断された非 TSC IS 患者の第一選択治療として使用される場合、VGB よりも効果的である可能性があることを提案します。

研究の目的: 目的: 2 週間での臨床的および EEG 応答によって測定される、IS の第一選択短期治療としてのプレドニゾロンと VGB の有効性を比較すること。

仮説：

プレドニゾロン療法に割り当てられたより多くの患者は、2週間でけいれんが止まり、不整脈が解消されます。

方法:

研究デザイン:

新たに診断されたIS（非結節性硬化症）の第一選択治療として高用量の経口プレドニゾロンを使用した、単一施設、前向き、観察的、オープン試験で、2週間でフォローアップし、治療を終了し、その後5か月. すべての患者は、病児病院（HSC）乳児痙攣ガイドラインに従って、徹底的な病歴、身体および神経学的検査、代謝、遺伝子、EEG、および神経画像検査を受けます。 25 これらの患者は、2010 年 1 月から 2013 年 9 月までの非 TSC IS 患者のコホートで構成される過去の対照群と比較されます。診断と治療開始。

患者とその家族は、研究に参加する義務はなく、研究に参加しないことを選択した場合でも、引き続き主治医から治療を受けます。

研究期間: 各患者の研究期間は約 6 か月です。 研究の総期間は3年と推定されています。

サンプルサイズ：プレドニゾロンとビガバトリンの間で25％の有効性の統計的有意差を示すには、後ろ向きVGBコホートの70人の患者と2：1の一致する前向きプレドニゾロンコホートの35人の患者のサンプル集団が必要です。

患者集団: 臨床的けいれんおよび最初の EEG で低不整脈または変更された低不整脈を有する 2 ～ 24 か月の年齢の子供は、Sickkids の外来神経科クリニックに紹介されました。

対照集団：歴史的対照は、2010年から2013年までの非TSC IS患者のコホートで構成され、第一選択治療としてVGBを受け、研究の選択基準を満たしています。