Prednisolon versus Vigabatrin in der Erstlinienbehandlung von infantilen Spasmen (PREDVGB)

Hintergrund und Begründung der Studie:

Infantile Spasmen (IS) ist ein seltenes, katastrophales altersspezifisches Epilepsiesyndrom mit Beginn innerhalb der ersten 12 Lebensmonate. Die Störung ist klinisch durch epileptische Krämpfe gekennzeichnet, oft begleitet von einer Entwicklungsregression und einem charakteristischen Muster der interiktalen Elektroenzephalographie (EEG), das als Hypsarrhythmie bezeichnet wird. Wenn alle diese drei Merkmale vorhanden sind, wird allgemein der Begriff „West-Syndrom“ verwendet. Die katastrophale Natur der Störung ist auf die häufigen Folgen einer schweren globalen neurologischen Entwicklungsverzögerung und einer medizinisch refraktären Epilepsie zurückzuführen.

Das anfängliche Erkrankungsalter liegt in 90 % der Fälle vor dem 12. Lebensmonat, mit einem Spitzenbeginn nach 6 Monaten. Die Inzidenz beträgt 2 bis 3 pro 10.000 Lebendgeburten mit einer Lebenszeitprävalenz von 1,5 bis 2 pro 10.000 Kinder. Es ist etwas häufiger bei Männern und eine Familienanamnese besteht in 3%-6% der Fälle.1,2,3 Die Ätiologie von IS wurde herkömmlicherweise in symptomatisch oder kryptogen unterteilt, je nachdem, ob die zugrunde liegende Ursache bekannt ist. Erkrankungen, die einen symptomatischen IS verursachen, sind vielfältig und können fokale oder multifokale Hirnverletzungen, Chromosomenanomalien und genetische Mutationen sowie angeborene Stoffwechselstörungen umfassen. In etwa 20 % der Fälle bleibt die erkennbare Ursache unbekannt und diese werden als kryptogen definiert.

Die Spontanremissionsrate von IS in begrenzten Studien zur Naturgeschichte beträgt 30 %.4,5 Obwohl die klinischen Spasmen und das typische EEG-Muster im Alter von 3 bis 4 Jahren verschwinden, entwickeln bis zu 60 % der Kinder mit IS später andere Arten von refraktären Anfällen, einschließlich des Lennox-Gastaut-Syndroms. Das schlechte Entwicklungsergebnis bei IS ist in erster Linie auf die zugrunde liegende Ätiologie zurückzuführen, jedoch tragen auch Verzögerungen bei der Diagnose und Behandlung6 und der Einsatz unwirksamer Therapien dazu bei. Das Hypsarrhythmie-EEG-Muster ist ein Muster der epileptischen Enzephalopathie, und es gibt Hinweise darauf, dass eine längere Dauer der epileptischen Enzephalopathie zu einer Entwicklungsverzögerung und zur Entwicklung von Autismus beiträgt, insbesondere bei Säuglingen mit Down-Syndrom und tuberösem Sklerose-Komplex (TSC).7,8 Derzeit gibt es immer noch erhebliche Unterschiede in der Behandlung von IS, wie der US Consensus Report und eine kürzlich durchgeführte Umfrage zur aktuellen Bewertung und Behandlung von IS unter Mitgliedern der Child Neurology Society (CNS) belegen. Die meisten Neurologen verwenden das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) als ihre bevorzugte Erstlinienbehandlung von IS, die nicht durch TSC verursacht wird, und Vigabatrin (VGB) als Erstlinienbehandlung von IS, die durch TSC verursacht wird. 9,10 Der American Academy of Neurology (AAN) and CNS practice parameter on the medical treatment of IS von 2004 und die Aktualisierung dieser evidenzbasierten Leitlinie von 2012 kamen zu dem Schluss, dass ACTH oder VGB für die Kurzzeitbehandlung von IS nützlich sein können ACTH ist wirksamer als VGB, ausgenommen Fälle mit TSC. 11,12 Die Aktualisierung von 2012 kam auch zu dem Schluss, dass es keine ausreichenden Beweise dafür gibt, ob andere Formen von Kortikosteroiden genauso wirksam sind wie ACTH. Es gibt auch keine ausreichenden Beweise, um andere Wirkstoffe oder eine Kombinationstherapie bei der Kurzzeitbehandlung von IS zu empfehlen.

Obwohl viele Bedingungen IS verursachen können, wurden mehrere Hypothesen zu den zugrunde liegenden Mechanismen vorgeschlagen. Die Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)-Hypothese ist eine der am besten untersuchten. Kinder mit IS haben das gemeinsame Merkmal einer übermäßigen Freisetzung von CRH. Erhöhtes CRH kann in Tierversuchen im Hippocampus und in der Amygdala von unreifen Gehirnen Anfälle und neuronalen Tod verursachen. Erhöhtes CRH verursacht auch eine Desensibilisierung von CRH-Rezeptoren, was zu einer verringerten ACTH-Freisetzung und zu verringerten ACTH-Spiegeln in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) führt. Die ACTH-Behandlung unterdrückt höchstwahrscheinlich die übermäßige Produktion von CRH durch direkte Wirkung auf Melanocortin-Rezeptoren, was eine antiepileptische Wirkung hervorruft.13 Prednisolon ist ein primärer Metabolit eines synthetischen Glukokortikoids, Prednison. Kortikosteroide können die Erregbarkeit des Hippocampus in vitro verringern, die Gamma-Aminobuttersäure (GABA) erhöhen und 5-Hydroxytryptophan entgegenwirken.14 VGB ist ein irreversibler, enzymaktivierter, selektiver Inhibitor der GABA-Transaminase. Durch die Hemmung seines Katabolismus erhöht sich die Verfügbarkeit von GABA im synaptischen Spalt, wodurch seine hemmende Wirkung verstärkt wird.15 Der Säugetier-Target-of-Rapamycin-Signalweg (mTOR) ist ein wichtiger Signalweg, der bei TSC fehlreguliert ist. Tierstudien haben gezeigt, dass VGB die Aktivität des mTOR-Signalwegs und die Gliaproliferation in den Knock-out-Mäusen in vitro teilweise hemmte und die Aktivierung des mTOR-Signalwegs in kultivierten Astrozyten sowohl von Knock-out- als auch von Kontrollmäusen reduzierte. Dies kann für die einzigartige Wirksamkeit von VGB in TSC.16 verantwortlich sein

An unserer Einrichtung ist VGB die bevorzugte Erstlinienbehandlung für alle neu diagnostizierten IS aufgrund seiner relativ einfachen Anwendung und weniger akuter unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu ACTH. Bedenken hinsichtlich der Netzhauttoxizität17 erfordern jedoch eine regelmäßige Überwachung mit Elektroretinogrammen (ERGs), die unter Sedierung durchgeführt werden.18 Auch VGB-bedingte MRT-Veränderungen werden bei 22-32 % der wegen IS behandelten Kinder beobachtet, und obwohl diese Veränderungen meist asymptomatisch sind und sich sogar zurückbilden können, wenn VGB fortgesetzt wird, gibt es Bedenken, dass die Veränderungen eine medikamentenbedingte neurotoxische Wirkung widerspiegeln.19 ,20 Bei Patienten, bei denen VGB fehlschlägt, verwenden wir eine 6-wöchige Kur mit synthetischem ACTH (Synacthen), das jeden zweiten Tag intramuskulär (IM) als Zweitlinienmittel verabreicht wird. Es ist jedoch mit erheblichen unerwünschten Ereignissen verbunden, zu denen Infektionen durch Immunsuppression, arterielle Hypertonie, Gewichtszunahme, schwere Reizbarkeit, Magenreizung, Hyperglykämie, Elektrolytstörungen, Hirnatrophie und Verhaltensänderungen gehören.

Die United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) zeigte die Überlegenheit der Hormontherapie gegenüber VGB zur Beendigung der Spasmen nach 14 Tagen bei Säuglingen ohne TSC. Der Hormontherapie-Arm umfasste Patienten, denen hochdosiertes orales Prednisolon und intramuskuläres ACTH verabreicht wurden, und die Studie zeigte, dass Prednisolon genauso wirksam war wie ACTH.21 Da dies die einzige Klasse-3-Studie ist, die einen Nachweis für orales Prednisolon in der Erstlinienbehandlung von IS liefert, sind weitere prospektive Studien erforderlich.

Seit 2010 bietet das Krankenhaus für kranke Kinder (SickKids) die Option an, ACTH entweder IM oder hochdosiertes orales Prednisolon als Zweitlinienbehandlung anzubieten, wenn der Patient die VGB nicht erfüllt. Unsere frühere retrospektive Fallanalyse von 20 IS-Patienten, bei denen eine 2-wöchige Behandlung mit VGB fehlgeschlagen war, zeigte eine Ansprechrate von 80 % (12/15) auf ACTH und nur 20 % (1/5) auf Prednisolon. 22. Diese scheinbar geringe Reaktion auf Prednisolon kann auf die zugrunde liegende Ätiologie zurückzuführen sein, die den Zustand überhaupt erst refraktär gegenüber VGB machte.

Seit der Veröffentlichung des UKISS-Papiers haben viele Institutionen in den USA und Australien orales Prednisolon anstelle von ACTH verwendet, teilweise aufgrund der exorbitanten Kosten von intramuskulärem ACTH (70.000 US-Dollar pro Kurs für natürliches ACTH), aber auch aufgrund seiner einfachen Anwendung und der geringeren Nebenwirkungen Profil im Vergleich zu ACTH.23,24 Eine retrospektive Fallserie von 17 neu diagnostizierten IS, denen hochdosiertes orales Prednisolon als First-Line-Behandlung verabreicht wurde, zeigte ein klinisches Ansprechen von 100 % in der kryptogenen Gruppe und 64 % in der symptomatischen (Nicht-TSC) Gruppe.24 Eine retrospektive Fallserie von 27 neu diagnostizierten IS, denen hochdosiertes Prednisolon (8 mg/kg/Tag) mit einer maximalen Tagesdosis von 60 mg verabreicht wurde, zeigte eine Ansprechrate von 63 % (17/27) auf Prednisolon innerhalb von 2 Wochen. 25

Die Auswahl der Anfangsdosis und der 4-wöchigen Behandlungsdauer basierte auf früheren Studien, die einen Dosisbereich von 4-8 mg/kg/Tag bzw. 8 mg/kg/Tag mit einer Behandlungsdauer von 4-6 Wochen verwendeten. 21.23.24.25.

Wir haben uns entschieden, das höhere Ende des zuvor berichteten Dosisbereichs zu verwenden, um eine maximale Wirksamkeit zu gewährleisten, mit der kürzeren Behandlungsdauer von 4 Wochen, um das Risiko von Medikamentennebenwirkungen zu verringern.

Die Rückfallrate für infantile Spasmen lag in retrospektiven Studien zwischen 12 und 40 %, mit einer Zeit bis zum Rückfall zwischen 2 und 25 Monaten. 24,25. Eine Langzeitbehandlung oder wiederholte intermittierende Behandlung mit Prednisolon ist nicht vorgesehen.

Prednisolon und VGB sind beide orale Medikamente, die sofort nach der Diagnose von IS eingeleitet werden können, wodurch die Behandlung beschleunigt und die Verzögerungszeit der Behandlung verkürzt wird. Wir schlagen vor, dass orales Prednisolon wirksamer als VGB sein könnte, wenn es als Erstlinienbehandlung bei neu diagnostizierten Nicht-TSC-IS-Patienten eingesetzt wird.

und Ziel der Studie: Ziel Vergleich der Wirksamkeit von Prednisolon und VGB als Erstlinien-Kurzzeitbehandlung von IS, gemessen anhand des klinischen und EEG-Ansprechens nach 2 Wochen.

Hypothese:

Bei mehr Patienten, die einer Prednisolon-Therapie zugeteilt wurden, werden die Spasmen nach 2 Wochen aufhören und die Hypsarrhythmie verschwinden.

METHODEN:

Studiendesign:

Single-Center, prospektive, beobachtende, offene Studie mit hochdosiertem oralem Prednisolon als Erstlinienbehandlung für neu diagnostizierte IS (nicht-tuberöse Sklerose), mit Follow-up nach 2 Wochen, dem Ende der Behandlung und dann 5 Monate später. Alle Patienten werden einer gründlichen Anamnese, körperlichen und neurologischen Untersuchung, metabolischen, genetischen, EEG- und Neuroimaging-Studien gemäß den Richtlinien des Krankenhauses für kranke Kinder (HSC) für infantile Spasmen unterzogen. 25 Diese Patienten werden mit unseren historischen Kontrollen verglichen, die sich aus unserer Kohorte von Nicht-TSC-IS-Patienten von Januar 2010 bis September 2013 zusammensetzt, die VGB als Erstlinienbehandlung erhielten, die Einschlusskriterien erfüllten und mindestens 6 Monate lang nachbeobachtet wurden Diagnose und Therapieeinleitung.

Die Patienten und ihre Familien sind nicht verpflichtet, an der Studie teilzunehmen, und werden weiterhin von ihren primären Neurologen betreut, falls sie sich entscheiden, nicht an der Studie teilzunehmen.

Studiendauer: Die Dauer der Studie für jeden Patienten beträgt ungefähr 6 Monate. Die Gesamtdauer der Studie wird auf 3 Jahre geschätzt.

Stichprobengröße: Eine Stichprobenpopulation von 70 Patienten in der retrospektiven VGB-Kohorte und 35 Patienten in der prospektiven Prednisolon-Kohorte mit einer Übereinstimmung von 2:1 ist erforderlich, um einen statistisch signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit von 25 % zwischen Prednisolon und Vigabatrin nachzuweisen.

Patientenpopulation: Kinder im Alter von 2 bis 24 Monaten mit klinischen Krämpfen und Hypsarrhythmie oder modifizierter Hypsarrhythmie im anfänglichen EEG, die an die neurologische Ambulanz von Sickkids überwiesen wurden.

Kontrollpopulation: Historische Kontrollen bestehen aus unserer Kohorte von Nicht-TSC-IS-Patienten von 2010-2013, die VGB als Erstlinienbehandlung erhielten und die Einschlusskriterien für die Studie erfüllen.