Prednisoloni vs. vigabatriini infantiilisten kouristusten ensilinjan hoidossa (PREDVGB)

Tutkimuksen tausta ja perustelut:

Infantiilikouristukset (IS) on harvinainen, katastrofaalinen ikäspesifinen epilepsiaoireyhtymä, joka alkaa ensimmäisen 12 kuukauden aikana. Sairaudelle on kliinisesti tunnusomaista epileptiset kouristukset, joihin usein liittyy kehityksen heikkeneminen ja tyypillinen interiktaalinen elektroenkefalografia (EEG) -kuvio, jota kutsutaan hypsarrytmiaksi. Kun kaikki nämä kolme ominaisuutta ovat läsnä, termiä "Länsi-oireyhtymä" käytetään yleisesti. Häiriön katastrofaalinen luonne johtuu toistuvista seurauksista vakavasta maailmanlaajuisesta hermoston kehityksen viivästymisestä ja lääketieteellisesti vaikeasta epilepsiasta.

Alkuperäinen puhkeamisikä 90 prosentissa tapauksista tapahtuu ennen 12 kuukauden ikää, ja huippu alkaa 6 kuukauden iässä. Ilmaantuvuus on 2–3 tapausta 10 000 elävänä syntynyttä kohden ja elinikäinen esiintyvyys 1,5–2 10 000 lasta kohti. Se on hieman yleisempi miehillä, ja suvussa on 3–6 % tapauksista.1,2,3 IS:n etiologia on perinteisesti jaettu oireenmukaiseen tai kryptogeeniseen sen mukaan, tiedetäänkö perimmäinen syy. Oireista IS:tä aiheuttavat tilat ovat erilaisia ​​ja voivat sisältää fokaalisia tai multifokaalisia aivovaurioita, kromosomipoikkeavuuksia ja geneettisiä mutaatioita ja synnynnäisiä aineenvaihduntavirheitä. Noin 20 %:ssa tapauksista tunnistettava syy jää tuntemattomaksi ja ne määritellään kryptogeenisiksi.

IS:n spontaani remissioaste rajoitetuissa luonnontieteellisissä tutkimuksissa on 30 %.4,5 Vaikka kliiniset kouristukset ja tyypillinen EEG-kuvio häviävät 3–4-vuotiaana, jopa 60 %:lle IS-lapsista kehittyy muuntyyppisiä tulenkestäviä kohtauksia, mukaan lukien Lennox Gastaut -oireyhtymä. IS:n heikko kehitystulos johtuu ensisijaisesti taustalla olevasta etiologiasta, mutta myös diagnoosin ja hoidon viivästyminen6 sekä tehottomien hoitojen käyttö ovat myötävaikuttavia tekijöitä. Hypsarrytmian EEG-kuvio on epileptisen enkefalopatian malli, ja on näyttöä siitä, että epileptisen enkefalopatian pidempi kesto vaikuttaa osaltaan kehityksen viivästymiseen ja autismin kehittymiseen, erityisesti pikkulapsilla, joilla on Downin oireyhtymä ja tuberkuloosiskleroosikompleksi (TSC).7,8 Tällä hetkellä IS:n hallinnassa on edelleen huomattavia eroja, kuten Yhdysvaltojen konsensusraportti ja äskettäinen tutkimus, joka tehtiin IS:n nykyisestä arvioinnista ja hoidosta Child Neurology Societyn (CNS) jäsenten keskuudessa, osoittavat. Useimmat neurologit käyttävät adrenokortikotrofista hormonia (ACTH) ensisijaisena IS:n hoitona, joka ei ole TSC:n aiheuttama, ja Vigabatriinia (VGB) TSC:n aiheuttaman IS:n ensilinjan hoitona. 9,10 Vuoden 2004 American Academy of Neurology (AAN) ja CNS-käytäntöparametri IS:n lääketieteellisestä hoidosta ja tämän todisteisiin perustuvan ohjeen 2012 päivityksessä todettiin, että ACTH tai VGB voivat olla hyödyllisiä IS:n lyhytaikaisessa hoidossa. ACTH on tehokkaampi kuin VGB, lukuun ottamatta tapauksia, joissa on TSC. 11,12 Vuoden 2012 päivityksessä todettiin myös, että ei ole riittävästi todisteita sen määrittämiseksi, ovatko muut kortikosteroidimuodot yhtä tehokkaita kuin ACTH. Ei ole myöskään riittävästi näyttöä muiden aineiden tai yhdistelmähoidon suosittelemiseksi IS:n lyhytaikaisessa hoidossa.

Vaikka monet olosuhteet voivat aiheuttaa IS:n, taustalla olevista mekanismeista on esitetty useita hypoteeseja. Kortikotropiinia vapauttavan hormonin (CRH) hypoteesi on yksi tutkituimmista. IS:ää sairastavilla lapsilla on yhteinen piirre CRH:n liiallinen vapautuminen. Kohonnut CRH voi eläinkokeissa aiheuttaa kohtauksia ja hermosolujen kuolemaa kehittymättömien aivojen hippokampuksessa ja amygdalassa. Kohonnut CRH aiheuttaa myös CRH-reseptorien herkkyyttä, mikä vähentää ACTH:n vapautumista ja johtaa alentuneeseen ACTH-tasoon aivo-selkäydinnesteessä (CSF). ACTH-hoito ehkäisee todennäköisimmin liiallista CRH:n tuotantoa vaikuttamalla suoraan melanokortiinireseptoreihin, mikä saa aikaan antiepileptisen vaikutuksen.13 Prednisoloni on synteettisen glukokortikoidin, prednisonin, ensisijainen metaboliitti. Kortikosteroidit voivat vähentää hippokampuksen kiihottumista in vitro, lisätä gamma-aminovoihappoa (GABA) ja antagonisoida 5-hydroksitryptofaania.14 VGB on palautumaton, entsyymiaktivoitu, selektiivinen GABA-transaminaasin estäjä. Estämällä sen kataboliaa GABA:n saatavuus lisääntyy synaptisessa rakossa, mikä lisää sen estävää vaikutusta.15 Rapamysiinin (mTOR) reitin nisäkäskohde on avainsignalointireitti, joka on säädellyt TSC:ssä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että VGB esti osittain mTOR-reitin aktiivisuutta ja gliaproliferaatiota knock-out-hiirissä in vitro sekä vähensi mTOR-reitin aktivaatiota viljellyissä astrosyyteissä sekä knock-out- että kontrollihiiristä. Tämä saattaa selittää VGB:n ainutlaatuisen tehokkuuden TSC.16:ssa

VGB on laitoksessamme ensisijainen ensilinjan hoito kaikille äskettäin todetuille IS:lle, koska sen käyttö on suhteellisen helppoa ja akuutteja haittatapahtumia on vähemmän kuin ACTH. Verkkokalvon myrkyllisyyteen liittyvät huolenaiheet17 edellyttävät kuitenkin säännöllistä seurantaa elektroretinogrammeilla (ERG), jotka tehdään sedaatiossa.18 Myös VGB:hen liittyviä MRI-muutoksia havaitaan 22–32 %:lla IS:n vuoksi hoidetuista lapsista, ja vaikka nämä muutokset ovat useimmiten oireettomia ja saattavat hävitä vaikka VGB:tä jatketaan, on huolestuttavaa, että muutokset heijastavat lääkitykseen liittyvää neurotoksista vaikutusta.19 ,20 Potilaille, joille VGB epäonnistuu, käytämme 6 viikon synteettistä ACTH:ta (Synacthen), joka annetaan lihakseen (IM) joka toinen päivä toisen linjan lääkkeenä. Se liittyy kuitenkin merkittäviin haittatapahtumiin, joita ovat immunosuppression aiheuttamat infektiot, verenpainetauti, painonnousu, vakava ärtyneisyys, mahalaukun ärsytys, hyperglykemia, elektrolyyttihäiriöt, aivoatrofia ja käyttäytymisen muutokset.

Yhdistyneen kuningaskunnan Infantile Spasms Study (UKISS) osoitti hormonihoidon paremman VGB:hen verrattuna kouristusten lopettamisessa 14 päivän kohdalla vauvoilla, joilla ei ollut TSC:tä. Hormonihoitoryhmään kuului potilaita, joille oli annettu suuria annoksia oraalista prednisolonia ja lihaksensisäistä ACTH:ta, ja tutkimus osoitti, että prednisoloni oli yhtä tehokas kuin ACTH.21 Koska tämä on ainoa luokan 3 tutkimus, joka tarjoaa näyttöä oraalisesta prednisolonista IS:n ensilinjan hoidossa, tarvitaan lisää prospektiivisia tutkimuksia.

Vuodesta 2010 lähtien sairaiden lasten sairaala (SickKids) on alkanut tarjota joko IM ACTH:n tai suuriannoksisen oraalisen prednisolonin toisen linjan hoitona, kun potilas epäonnistui VGB:ssä. Edellinen retrospektiivinen tapauskatsaus kahdestakymmenestä IS-potilaasta, jotka eivät olleet läpäisseet 2 viikon VGB-hoitoa, osoittivat 80 %:n vasteprosentin (12/15) ACTH:lle ja vain 20 % (1/5) prednisolonille. 22. Tämä näennäisesti alhainen vaste prednisolonille saattaa johtua taustalla olevasta etiologiasta, joka teki tilasta vastustuskyvyn VGB:lle.

UKISS-julkaisun julkaisemisen jälkeen monet laitokset Yhdysvalloissa ja Australiassa ovat käyttäneet oraalista prednisolonia ACTH:n sijasta osittain lihaksensisäisen ACTH:n kohtuuttomien kustannusten vuoksi (70 000 dollaria per kurssi luonnollinen ACTH), mutta myös sen helppokäyttöisyyden ja paremman haittavaikutuksen vuoksi. profiilia verrattuna ACTH.23,24:ään Retrospektiivinen tapaussarja, jossa oli 17 äskettäin diagnosoitua IS:tä, joille annettiin suurina annoksina oraalista prednisolonia ensilinjan hoitona, osoitti 100 %:n kliinisen vasteen kryptogeenisessä ryhmässä ja 64 %:lla oireenmukaisessa (ei-TSC) ryhmässä.24 Retrospektiivinen tapaussarja, jossa oli 27 äskettäin diagnosoitua IS:tä, joille annettiin suuri annos prednisolonia (8 mg/kg/vrk) ja suurin päiväannos 60 mg, osoitti 63 %:n vasteprosentin (17/27) prednisolonille 2 viikon kuluessa. 25

Aloitusannoksen ja 4 viikon hoidon keston valinta perustui aikaisempiin tutkimuksiin, joissa käytettiin annosaluetta 4-8 mg/kg/vrk ja 8 mg/kg/vrk hoidon keston ollessa 4-6 viikkoa. 21.23.24.25.

Valitsimme käyttää aiemmin raportoidun annosalueen korkeampaa päätä varmistaaksemme maksimaalisen tehon ja lyhyemmän 4 viikon hoidon keston vähentääksemme lääkkeiden sivuvaikutusten riskiä.

Infantiilien kouristusten uusiutumisaste retrospektiivisissä tutkimuksissa on vaihdellut välillä 12-40 %, ja uusiutumisaika on 2-25 kuukautta. 24,25. Emme suunnittele pitkäaikaista hoitoa tai toistuvaa ajoittaista prednisolonihoitoa.

Prednisoloni ja VGB ovat molemmat suun kautta otettavia lääkkeitä, jotka voidaan aloittaa välittömästi IS-diagnoosin jälkeen, mikä nopeuttaa hoitoa ja lyhentää hoidon viivettä. Ehdotamme, että oraalinen prednisoloni voi olla tehokkaampi kuin VGB, kun sitä käytetään ensilinjan hoitona äskettäin diagnosoiduilla ei-TSC IS -potilailla.

ja Tutkimuksen tavoite: Tavoite Vertaa prednisolonin ja VGB:n tehoa IS:n 1. rivin lyhytaikaisena hoitona mitattuna kliinisellä ja EEG-vasteella 2 viikon kohdalla.

Hypoteesi:

Enemmän potilaita, jotka saavat prednisolonihoitoa, kouristukset ja hypsarrytmia häviävät 2 viikon kuluttua.

MENETELMÄT:

Opintojen suunnittelu:

Yhden keskuksen, prospektiivinen, havainnollinen, avoin tutkimus, jossa käytettiin suuriannoksista oraalista prednisolonia äskettäin diagnosoidun IS:n (ei-tuberousskleroosin) ensilinjan hoitona, seuranta 2 viikon kuluttua, hoidon lopussa ja sitten 5 kuukautta myöhemmin. Kaikille potilaille tehdään perusteellinen historia, fyysinen ja neurologinen tutkimus, aineenvaihdunta-, geneettiset, EEG- ja hermokuvaustutkimukset sairaalan sairaiden lasten (HSC) infantiile spasms -ohjeiden mukaisesti. 25 Näitä potilaita verrataan historiallisiin kontrolleihimme, jotka koostuvat ei-TSC IS -potilaista tammikuusta 2010 syyskuuhun 2013, jotka saivat VGB:tä ensilinjan hoitona, täyttivät sisällyttämiskriteerit ja joita seurattiin vähintään 6 kuukauden ajan alkaen. diagnoosi ja hoidon aloittaminen.

Potilaat ja heidän perheensä eivät ole velvollisia osallistumaan tutkimukseen, ja he saavat jatkossakin ensisijaisten neurologien hoitoa, jos he päättävät olla osallistumatta tutkimukseen.

Tutkimuksen kesto: Jokaisen potilaan tutkimuksen kesto on noin 6 kuukautta. Tutkimuksen kokonaiskestoksi on arvioitu 3 vuotta.

Otoskoko: 70 potilaan otospopulaatio retrospektiivisessa VGB-kohortissa ja 35 potilasta prospektiivisessa prednisolonikohortissa suhteella 2:1 tarvitaan osoittamaan tilastollisesti merkitsevä 25 %:n ero prednisolonin ja Vigabatriinin tehokkuudessa.

Potilaspopulaatio: 2–24 kuukauden ikäiset lapset, joilla oli kliinisiä kouristuksia ja hypsarrytmiaa tai modifioitua hypsarrytmiaa ensimmäisessä EEG:ssä, lähetettiin Sickkidsin neurologian poliklinikalle.

Kontrollipopulaatio: Historialliset kontrollit koostuvat ei-TSC IS -potilaista vuosilta 2010–2013, jotka saivat VGB:tä ensilinjan hoitona ja täyttävät tutkimuksen mukaanottokriteerit.