Prednisolon versus vigabatrine in de eerstelijnsbehandeling van infantiele spasmen (PREDVGB)

Achtergrond en reden voor het onderzoek:

Infantiele spasmen (IS) is een zeldzaam, catastrofaal leeftijdsspecifiek epilepsiesyndroom dat binnen de eerste 12 levensmaanden begint. De stoornis wordt klinisch gekenmerkt door epileptische spasmen, vaak vergezeld van ontwikkelingsregressie en een karakteristiek interictaal elektro-encefalografie (EEG) patroon dat hypsarrhythmie wordt genoemd. Wanneer al deze drie kenmerken aanwezig zijn, wordt de term "West-syndroom" vaak gebruikt. De catastrofale aard van de aandoening is te wijten aan de frequente gevolgen van ernstige globale neurologische ontwikkelingsachterstand en medisch refractaire epilepsie.

De aanvangsleeftijd in 90% van de gevallen vindt plaats vóór de leeftijd van 12 maanden, met een piek bij 6 maanden. De incidentie is 2 tot 3 per 10.000 levendgeborenen met een levenslange prevalentie van 1,5 tot 2 per 10.000 kinderen. Het komt iets vaker voor bij mannen en er is sprake van een familiegeschiedenis in 3%-6% van de gevallen.1,2,3 De etiologie van IS is conventioneel onderverdeeld in symptomatisch of cryptogeen, afhankelijk van of de onderliggende oorzaak bekend is. Aandoeningen die symptomatische IS veroorzaken zijn divers en kunnen focaal of multifocaal hersenletsel, chromosomale afwijkingen en genetische mutaties en aangeboren stofwisselingsstoornissen omvatten. In ongeveer 20% van de gevallen blijft de identificeerbare oorzaak onbekend en worden deze als cryptogeen gedefinieerd.

Het spontane remissiepercentage van IS in beperkte natuurhistorische studies is 30%.4,5 Hoewel de klinische spasmen en het typische EEG-patroon op de leeftijd van 3 tot 4 jaar verdwijnen, ontwikkelt tot 60% van de kinderen met IS andere soorten refractaire aanvallen, waaronder het syndroom van Lennox Gastaut. De slechte ontwikkelingsuitkomst bij IS is voornamelijk te wijten aan de onderliggende etiologie, maar vertraging in diagnose en behandeling6 en het gebruik van ineffectieve therapieën zijn ook bijdragende factoren. Het EEG-patroon met hypsarrhythmie is een patroon van epileptische encefalopathie en er zijn aanwijzingen dat een langere duur van epileptische encefalopathie bijdraagt ​​aan een ontwikkelingsachterstand en aan de ontwikkeling van autisme, vooral bij zuigelingen met het syndroom van Down en het tubereuze sclerosecomplex (TSC).7,8 Momenteel is er nog steeds aanzienlijke variatie in de behandeling van IS, zoals blijkt uit het Amerikaanse consensusrapport en een recent onderzoek naar de huidige evaluatie en behandeling van IS onder leden van de Child Neurology Society (CNS). De meeste neurologen gebruiken adrenocorticotroop hormoon (ACTH) als hun eerstelijnsbehandeling van IS, niet veroorzaakt door TSC, en Vigabatrine (VGB) als eerstelijnsbehandeling van IS veroorzaakt door TSC. 9,10 De American Academy of Neurology (AAN) en CNS-praktijkparameter uit 2004 over de medische behandeling van IS en de update uit 2012 van deze evidence-based richtlijn concludeerden dat ACTH of VGB nuttig kunnen zijn voor de kortdurende behandeling van IS, met ACTH is effectiever dan VGB exclusief gevallen met TSC. 11,12 Ook in de update van 2012 werd geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is om vast te stellen of andere vormen van corticosteroïden even effectief zijn als ACTH. Er is ook onvoldoende bewijs om andere middelen of combinatietherapie aan te bevelen bij de kortdurende behandeling van IS.

Hoewel veel aandoeningen IS kunnen veroorzaken, zijn er verschillende hypothesen met betrekking tot de onderliggende mechanismen voorgesteld. De corticotrophin releasing hormone (CRH) hypothese is een van de meest bestudeerde. Kinderen met IS hebben het gemeenschappelijke kenmerk van overmatige afgifte van CRH. Verhoogde CRH kan epileptische aanvallen en neuronale dood veroorzaken in de hippocampus en amygdala van onvolgroeide hersenen in dierstudies. Verhoogde CRH veroorzaakt ook desensibilisatie van CRH-receptoren, wat leidt tot verminderde ACTH-afgifte en resulterend in verlaagde ACTH-spiegels in de cerebrospinale vloeistof (CSF). ACTH-behandeling onderdrukt hoogstwaarschijnlijk de overmatige productie van CRH via directe werking op melanocortinereceptoren die een anti-epileptisch effect opwekken.13 Prednisolon is een primaire metaboliet van een synthetische glucocorticoïde, prednison. Corticosteroïden kunnen de prikkelbaarheid van de hippocampus in vitro verminderen, gamma-aminoboterzuur (GABA) verhogen en 5-hydroxytryptofaan tegenwerken.14 VGB is een onomkeerbare, door enzymen geactiveerde, selectieve remmer van GABA-transaminase. Door het katabolisme ervan te remmen, is er een verhoogde beschikbaarheid van GABA in de synaptische spleet, waardoor het remmende effect toeneemt.15 Het zoogdierdoel van de rapamycine (mTOR) -route is een belangrijke signaalroute die ontregeld is in TSC. Dierstudies hebben aangetoond dat VGB de mTOR-pathway-activiteit en gliale proliferatie in de knock-out muizen in vitro gedeeltelijk remde, evenals verminderde mTOR-pathway-activering in gekweekte astrocyten van zowel knock-out- als controlemuizen. Dit kan de unieke werkzaamheid van VGB in TSC.16 verklaren

In onze instelling is VGB de geprefereerde eerstelijnsbehandeling voor alle nieuw gediagnosticeerde IS vanwege het relatieve gebruiksgemak en minder acute bijwerkingen in vergelijking met ACTH. Bezorgdheid over de toxiciteit van het netvlies17 vereist echter regelmatige monitoring met onder sedatie uitgevoerde elektroretinogrammen (ERG's).18 Ook worden VGB-gerelateerde MRI-veranderingen gezien bij 22-32% van de kinderen die voor IS worden behandeld en hoewel deze veranderingen meestal asymptomatisch zijn en zelfs kunnen verdwijnen als VGB wordt voortgezet, bestaat de zorg dat de veranderingen een medicatiegerelateerd neurotoxisch effect weerspiegelen.19 ,20 Voor patiënten bij wie VGB faalt, gebruiken we een kuur van 6 weken synthetisch ACTH (Synacthen) die om de dag intramusculair (IM) wordt toegediend als tweedelijnsmiddel. Het wordt echter geassocieerd met significante bijwerkingen, waaronder infecties door immunosuppressie, arteriële hypertensie, gewichtstoename, ernstige prikkelbaarheid, maagirritatie, hyperglycemie, elektrolytstoornissen, cerebrale atrofie en gedragsveranderingen.

De United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) toonde de superioriteit aan van hormonale therapie ten opzichte van VGB voor het stoppen van spasmen na 14 dagen bij zuigelingen zonder TSC. De arm met hormonale therapie omvatte patiënten die een hoge dosis oraal prednisolon en intramusculair ACTH kregen toegewezen en de studie toonde aan dat prednisolon even effectief was als ACTH.21 Omdat dit de enige klasse 3-studie is die bewijs levert voor oraal prednisolon bij de eerstelijnsbehandeling van IS, zijn verdere prospectieve studies nodig.

Sinds 2010 is het Hospital for Sick Children (SickKids) begonnen met het aanbieden van de optie van ofwel IM ACTH of hooggedoseerde orale prednisolon als tweedelijnsbehandelingen wanneer VGB bij de patiënt faalde. Ons eerdere retrospectieve casusoverzicht van twintig IS-patiënten bij wie een 2-weekse VGB-kuur niet was geslaagd, toonde een responspercentage van 80% (12/15) op ACTH en slechts 20% (1/5) op prednisolon. 22. Deze ogenschijnlijk lage respons op prednisolon kan te wijten zijn aan de onderliggende etiologie, die de aandoening in de eerste plaats ongevoelig maakte voor VGB.

Sinds de publicatie van de UKISS-paper hebben veel instellingen in de VS en Australië orale prednisolon gebruikt in plaats van ACTH, deels vanwege de exorbitante kosten van intramusculaire ACTH (US $ 70.000 per kuur voor natuurlijke ACTH), maar ook vanwege het gebruiksgemak en de betere bijwerkingen. profiel vergeleken met ACTH.23,24 Een retrospectieve casusreeks van 17 nieuw gediagnosticeerde IS die een hoge dosis oraal prednisolon kregen als eerstelijnsbehandeling, vertoonde een klinische respons van 100% in de cryptogene groep en 64% in de symptomatische (niet-TSC) groep.24 Een retrospectieve casusreeks van 27 nieuw gediagnosticeerde IS die een hoge dosis prednisolon (8 mg/kg/dag) kregen met een maximale dagelijkse dosis van 60 mg, vertoonde een responspercentage van 63% (17/27) op prednisolon binnen 2 weken. 25

De selectie van de startdosis en de behandelingsduur van 4 weken was gebaseerd op de eerdere onderzoeken, die een doseringsbereik van respectievelijk 4-8 ​​mg/kg/dag en 8 mg/kg/dag gebruikten met een behandelingsduur van 4-6 weken. 21.23.24.25.

We kozen ervoor om het hogere uiteinde van het eerder gerapporteerde dosisbereik te gebruiken om maximale werkzaamheid te garanderen, met de kortere behandelingsduur van 4 weken om het risico op bijwerkingen van medicatie te verminderen.

Het terugvalpercentage voor infantiele spasmen in retrospectieve onderzoeken varieerde van 12-40%, met een tijd tot terugval tussen 2-25 maanden. 24,25. We zijn niet van plan een langdurige behandeling of terugkerende intermitterende behandeling met prednisolon te gebruiken.

Prednisolon en VGB zijn beide orale medicatie, waarmee onmiddellijk kan worden begonnen na de diagnose van IS, waardoor de behandeling wordt versneld en de vertragingstijd van de behandeling wordt verkort. We stellen voor dat oraal prednisolon effectiever kan zijn dan VGB bij gebruik als eerstelijnsbehandeling bij nieuw gediagnosticeerde niet-TSC IS-patiënten.

en Doel van de studie: Doel Het vergelijken van de werkzaamheid van prednisolon en VGB als eerstelijns kortdurende behandeling van IS, zoals gemeten door klinische en EEG-respons na 2 weken.

Hypothese:

Meer patiënten die zijn toegewezen aan prednisolontherapie zullen na 2 weken stoppen met spasmen en verdwijnen van hypsarrhythmie.

METHODEN:

Studie ontwerp:

Prospectief, observationeel, open onderzoek in één centrum met hooggedoseerde orale prednisolon als eerstelijnsbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde IS (niet-tubereuze sclerose), met follow-up na 2 weken, het einde van de behandeling en vervolgens 5 maanden later. Alle patiënten ondergaan een grondige anamnese, lichamelijk en neurologisch onderzoek, metabole, genetische, EEG- en neuroimaging-onderzoeken volgens de richtlijnen van het Hospital for Sick Children (HSC) Infantile Spasms. 25 Deze patiënten zullen worden vergeleken met onze historische controles, bestaande uit ons cohort van niet-TSC IS-patiënten van januari 2010-september 2013 die VGB kregen als eerstelijnsbehandeling, voldeden aan de inclusiecriteria en werden gevolgd gedurende ten minste 6 maanden vanaf diagnose en start van de behandeling.

De patiënten en hun families zijn niet verplicht om bij het onderzoek betrokken te zijn en zullen zorg blijven ontvangen van hun primaire neurologen als zij besluiten niet aan het onderzoek deel te nemen.

Onderzoeksduur: De duur van het onderzoek voor elke patiënt zal ongeveer 6 maanden zijn. De totale duur van de studie wordt geschat op 3 jaar.

Steekproefomvang: Er is een steekproefpopulatie van 70 patiënten in het retrospectieve VGB-cohort en 35 patiënten in het prospectieve prednisolon-cohort met een 2:1-match nodig om een ​​statistisch significant verschil in werkzaamheid van 25% tussen prednisolon en vigabatrine aan te tonen.

Patiëntpopulatie: Kinderen in de leeftijd van 2-24 maanden met klinische spasmen en hypsarrhythmie of gewijzigde hypsarrhythmia op initiële EEG verwezen naar de polikliniek Neurologie van Sickkids.

Controlepopulatie: Historische controles zullen worden samengesteld uit ons cohort van niet-TSC IS-patiënten van 2010-2013 die VGB als eerstelijnsbehandeling kregen en voldoen aan de inclusiecriteria voor de studie.