Prednisolone Versus Vigabatrin a csecsemőkori görcsök első vonalbeli kezelésében (PREDVGB)

A tanulmány háttere és indoklása:

A csecsemőkori görcsök (IS) ritka, katasztrofális, életkor-specifikus epilepsziás szindróma, amely az élet első 12 hónapjában jelentkezik. A rendellenességet klinikailag epilepsziás görcsök jellemzik, gyakran fejlődési regresszióval és jellegzetes interiktális elektroencephalographiás (EEG) mintázattal, úgynevezett hypsarrhythmiával. Ha ez a három jellemző jelen van, akkor általában a "West-szindróma" kifejezést használják. A rendellenesség katasztrofális természete a súlyos, globális idegfejlődési késleltetés és az orvosilag refrakter epilepszia gyakori következményeinek köszönhető.

A kezdeti életkor az esetek 90%-ában 12 hónapos életkor előtt következik be, a csúcspont 6 hónapos korban jelentkezik. Az incidencia 10 000 élveszületésre 2-3, életprevalenciája pedig 10 000 gyermekből 1,5-2. Férfiaknál valamivel gyakrabban fordul elő, és az esetek 3%-6%-ában fordul elő családi anamnézis.1,2,3 Az IS etiológiáját hagyományosan tüneti vagy kriptogénre osztják, attól függően, hogy ismert-e a kiváltó ok. A tünetekkel járó IS-t okozó állapotok változatosak, és lehetnek fokális vagy multifokális agysérülések, kromoszóma-rendellenességek, genetikai mutációk és veleszületett anyagcsere-hibák. Az esetek körülbelül 20%-ában az azonosítható ok ismeretlen marad, és ezeket kriptogénnek tekintik.

Az IS spontán remissziós aránya korlátozott természetrajzi vizsgálatokban 30%.4,5 Bár a klinikai görcsök és a tipikus EEG-mintázat 3-4 éves korig eltűnnek, az IS-ben szenvedő gyermekek 60%-ánál más típusú refrakter rohamok alakulnak ki, beleértve a Lennox Gastaut-szindrómát. Az IS rossz fejlődési kimenetele elsősorban a mögöttes etiológiára vezethető vissza, azonban a diagnózis és a kezelés késedelme6, valamint a nem hatékony terápiák alkalmazása is hozzájárul. A hypsarrhythmiás EEG-mintázat az epilepsziás encephalopathia mintája, és bizonyíték van arra, hogy az epilepsziás encephalopathia hosszabb időtartama hozzájárul a fejlődési késleltetéshez és az autizmus kialakulásához, különösen Down-szindrómás és gumós sclerosis komplexben (TSC) szenvedő csecsemőknél.7,8 Jelenleg még mindig jelentős eltérések tapasztalhatók az IS kezelésében, amint azt az Egyesült Államok konszenzusjelentése és egy, a Child Neurology Society (CNS) tagjai körében végzett, az IS jelenlegi értékeléséről és kezeléséről készült felmérés is bizonyítja. A legtöbb neurológus az adrenokortikotróf hormont (ACTH) használja az IS preferált, első vonalbeli kezeléseként, amelyet nem a TSC okoz, és a Vigabatrint (VGB) a TSC által okozott IS első vonalbeli kezelésére. 9,10 Az Amerikai Neurológiai Akadémia (AAN) és központi idegrendszeri gyakorlati paramétere az IS orvosi kezeléséről, valamint ennek a bizonyítékokon alapuló irányelvnek a 2012-es frissítése arra a következtetésre jutott, hogy az ACTH vagy a VGB hasznos lehet az IS rövid távú kezelésében. Az ACTH hatékonyabb, mint a VGB, kivéve a TSC-vel járó eseteket. 11,12 A 2012-es frissítés azt is megállapította, hogy nincs elegendő bizonyíték annak megállapítására, hogy a kortikoszteroidok más formái olyan hatékonyak-e, mint az ACTH. Nincs elegendő bizonyíték arra, hogy az IS rövid távú kezelésében más szereket vagy kombinációs terápiát javasoljanak.

Bár számos körülmény okozhat IS-t, számos hipotézist javasoltak a mögöttes mechanizmusokkal kapcsolatban. A kortikotropin releasing hormon (CRH) hipotézise az egyik legtöbbet tanulmányozott hipotézis. Az IS-ben szenvedő gyermekek közös jellemzője a CRH túlzott felszabadulása. Állatkísérletekben az emelkedett CRH görcsrohamokat és neuronhalált okozhat az éretlen agy hippokampuszában és amygdalájában. Az emelkedett CRH a CRH-receptorok deszenzibilizálódását is okozza, ami csökkent ACTH-felszabadulást és csökkent ACTH-szintet eredményez a cerebrospinális folyadékban (CSF). Az ACTH-kezelés nagy valószínűséggel gátolja a CRH túlzott termelését a melanokortin receptorokra gyakorolt ​​közvetlen hatás révén, ami antiepileptikus hatást vált ki.13 A prednizolon egy szintetikus glükokortikoid, a prednizon elsődleges metabolitja. A kortikoszteroidok csökkenthetik a hippocampalis ingerlékenységet in vitro, növelik a gamma-amino-vajsavat (GABA) és antagonizálják az 5-hidroxi-triptofánt.14 A VGB a GABA-transzamináz irreverzibilis, enzimaktivált, szelektív inhibitora. A katabolizmus gátlásával megnövekszik a GABA elérhetősége a szinaptikus hasadékban, ami fokozza gátló hatását.15 A rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontja egy kulcsfontosságú jelátviteli útvonal, amely szabályozatlan a TSC-ben. Állatkísérletek kimutatták, hogy a VGB részben gátolta az mTOR-útvonal aktivitását és a gliaproliferációt a knock-out egerekben in vitro, valamint csökkentette az mTOR-útvonal aktivációt a tenyésztett asztrocitákban mind a knock-out, mind a kontroll egerekből. Ez magyarázhatja a VGB egyedülálló hatékonyságát a TSC.16-ban

Intézményünkben a VGB a preferált első vonalbeli kezelés minden újonnan diagnosztizált IS esetében, tekintettel az ACTH-hoz képest viszonylag egyszerű használatára és kevesebb akut mellékhatásra. A retina toxicitással kapcsolatos aggályok17 azonban rendszeres monitorozást igényelnek szedáció alatt végzett elektroretinogramokkal (ERG).18 Ezenkívül a VGB-vel kapcsolatos MRI-elváltozások az IS miatt kezelt gyermekek 22-32%-ánál figyelhetők meg, és bár ezek a változások többnyire tünetmentesek, és még a VGB folytatásával is megszűnhetnek, aggodalomra ad okot, hogy a változások a gyógyszeres kezeléssel összefüggő neurotoxikus hatást tükrözik. ,20 Azoknál a betegeknél, akiknél a VGB sikertelen, 6 hetes szintetikus ACTH-t (Synacthen) alkalmazunk, amelyet minden második napon intramuszkulárisan (IM) adnak be második vonalbeli szerként. Ugyanakkor jelentős nemkívánatos eseményekkel jár, amelyek közé tartoznak az immunszuppresszióból eredő fertőzések, az artériás magas vérnyomás, a súlygyarapodás, a súlyos ingerlékenység, a gyomorirritáció, a hiperglikémia, az elektrolit zavarok, az agysorvadás és a viselkedésbeli változások.

Az Egyesült Királyság Infantile Spasms Study (UKISS) kimutatta, hogy a hormonterápia felülmúlja a VGB-t a görcsök 14 napos leállításában TSC nélküli csecsemőknél. A hormonterápiás karon olyan betegek vettek részt, akik nagy dózisú orális prednizolont és intramuszkuláris ACTH-t kaptak, és a vizsgálat kimutatta, hogy a prednizolon ugyanolyan hatékony, mint az ACTH.21 Mivel ez az egyetlen 3. osztályú vizsgálat, amely bizonyítékot szolgáltat az orális prednizolonra az IS első vonalbeli kezelésében, további prospektív vizsgálatokra van szükség.

2010 óta a Beteg Gyermekek Kórháza (SickKids) megkezdte az IM ACTH vagy a nagy dózisú orális prednizolon lehetőségét második vonalbeli kezelésként, ha a beteg VGB-ben nem sikerült. Korábbi retrospektív esetértékelésünk húsz IS-betegről, akiknél sikertelen volt a 2 hetes VGB-kúrán, 80%-os válaszarányt (12/15) mutatott az ACTH-ra, és csak 20%-ot (1/5) a prednizolonra. 22. Ez a látszólag alacsony válaszreakció a prednizolonra a mögöttes etiológiának tudható be, amely az állapotot elsősorban a VGB-re rezisztenssé tette.

Az UKISS-cikk megjelenése óta az Egyesült Államokban és Ausztráliában számos intézmény orális prednizolont használt ACTH helyett, részben az intramuszkuláris ACTH túlzott költsége miatt (70 000 USD kúránként a természetes ACTH esetében), de a könnyű használat és a jobb mellékhatás miatt is. profil az ACTH-hoz képest.23,24 Egy 17 újonnan diagnosztizált IS retrospektív esetsorozata, ahol első vonalbeli kezelésként nagy dózisú orális prednizolont adtak, 100%-os klinikai választ mutatott a kriptogén csoportban és 64%-os a tüneti (nem TSC) csoportban.24 Egy 27 újonnan diagnosztizált IS-ből álló retrospektív esetsorozat, amelyben nagy dózisú prednizolont (8 mg/ttkg/nap) kaptak, 60 mg maximális napi adaggal, 63%-os válaszarányt (17/27) mutattak a prednizolonra 2 héten belül. 25

A kezdő adag és a 4 hetes kezelési időtartam kiválasztása a korábbi vizsgálatok alapján történt, amelyek 4-8 ​​mg/ttkg/nap, illetve 8 mg/ttkg/nap dózistartományt alkalmaztak 4-6 hetes terápia mellett. 21.23.24.25.

A maximális hatékonyság biztosítása érdekében a korábban bejelentett dózistartomány magasabb tartományát választottuk, a rövidebb, 4 hetes kezelést a gyógyszeres mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében.

A csecsemőkori görcsök visszaesési aránya a retrospektív vizsgálatokban 12-40% között mozgott, a visszaesés ideje pedig 2-25 hónap. 24,25. Nem tervezünk hosszan tartó kezelést vagy ismétlődő időszakos prednizolon kezelést.

A prednizolon és a VGB egyaránt orális gyógyszerek, amelyek az IS diagnosztizálása után azonnal beindíthatók, felgyorsítva a kezelést és lerövidítve a kezelési késleltetési időt. Azt javasoljuk, hogy az orális prednizolon hatásosabb lehet, mint a VGB, ha első vonalbeli kezelésként alkalmazzák újonnan diagnosztizált nem TSC IS betegeknél.

és a vizsgálat célja: Cél Összehasonlítani a prednizolon és a VGB, mint az IS első vonalbeli rövid távú kezelésének hatékonyságát klinikai és EEG-válasz alapján 2 hét után.

Hipotézis:

A prednizolon-kezelésben részesülő betegeknél 2 hét múlva megszűnnek a görcsök, és megszűnik a hypsarrhythmia.

MÓD:

Dizájnt tanulni:

Egyközpontú, prospektív, megfigyeléses, nyílt vizsgálat, amelyben nagy dózisú orális prednizolont alkalmaztak az újonnan diagnosztizált IS (nem tuberkulózisos szklerózis) első vonalbeli kezeléseként, 2 héttel, a kezelés végén, majd 5 hónappal később követéssel. Minden beteg alapos anamnézis, fizikális és neurológiai vizsgálaton, metabolikus, genetikai, EEG és neuroimaging vizsgálatokon esik át a Beteg Gyermekek Kórháza (HSC) Infantile Spasms Guidelines irányelvei szerint. 25 Ezeket a betegeket összehasonlítjuk a korábbi kontrollcsoportunkkal, amely 2010 januárja és 2013 szeptembere között nem TSC IS betegekből áll, akik első vonalbeli kezelésként VGB-t kaptak, megfeleltek a felvételi kritériumoknak, és legalább 6 hónapig követték őket diagnózis és a kezelés megkezdése.

A betegek és családtagjaik nem kötelesek részt venni a vizsgálatban, és továbbra is elsődleges neurológusuktól kapnak ellátást, ha úgy döntenek, hogy nem vesznek részt a vizsgálatban.

A vizsgálat időtartama: A vizsgálat időtartama minden egyes beteg esetében körülbelül 6 hónap. A vizsgálat teljes időtartamát 3 évre becsülik.

Mintanagyság: A retrospektív VGB kohorszban 70 betegből és a prospektív prednizolon kohorszból 35 betegből álló mintapopulációra van szükség 2:1 arányban ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns, 25%-os különbséget mutathassunk ki a prednizolon és a vigabatrin hatékonyságában.

Betegpopuláció: A 2-24 hónapos gyermekek, akiknél klinikai görcsök és hypsarrhythmiák vagy módosult hypsarrhythmiák voltak az első EEG-n, a Sickkids-i neurológiai járóbeteg-klinikára utalták.

Kontrollpopuláció: A korábbi kontrollok a 2010 és 2013 közötti időszakban nem TSC IS-betegeinkből állnak, akik első vonalbeli kezelésként VGB-t kaptak, és teljesítik a vizsgálatba való bevonási kritériumokat.