Sonidegib 和 Buparlisib 治疗晚期或转移性基底细胞癌患者的初步研究

纳入标准：

• 能够理解并签署知情同意书
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2
• 转移性基底细胞癌，远处基底细胞癌转移的组织学确认
• 转移性疾病，目标病变必须可以使用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 进行测量
• 局部晚期 BCC 必须患有因显着功能损害或有手术禁忌症而被认为无法手术的疾病
• 痣样 BCC 综合征（Gorlin 综合征）可参加本研究，但必须符合上述局部晚期或转移性疾病的标准
• 仅队列 2：Smoothened 抑制剂之前必须作为单一疗法给药
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
• 血小板 ≥ 80 x10^9/L
• 特定地点实验室的血红蛋白 (Hb) > 9 g/dL 或值 ≥ 正常值下限 (LLN)
• 总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）
• 镁≥正常值下限
• 钾在机构的正常范围内
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 在正常范围内 [或如果存在肝转移，则≤ 3.0 x 正常值上限 (ULN)]
• 血清胆红素在正常范围内（如果存在肝转移，则≤ 1.5 x ULN；或总胆红素 ≤ 3.0 x ULN，且直接胆红素在有据可查的吉尔伯特综合征患者的正常范围内）
• 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或 24 小时清除率 ≥ 50 mL/min
• 血清淀粉酶≤ULN
• 血清脂肪酶≤ULN
• 空腹血糖≤ 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
• 有生育能力的女性在开始研究治疗前 72 小时内血清妊娠试验阴性
• 国际标准化比值（INR）≤2

排除标准：

• 先前使用 P13K 抑制剂治疗
• 已知对 buparlisib 或其赋形剂过敏
• 排除未经治疗的脑转移；但是，转移性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤患者可以参加该试验，前提是患者治疗完成后 > 4 周（包括放疗和/或手术），在进入研究时临床稳定并且未接受皮质类固醇治疗
• 急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎
• 基线肌酐激酶 (CK) > ULN

• 由研究者或精神科医生判断的以下情绪障碍，或作为患者情绪评估问卷的结果：

  • 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或想法或杀人想法的历史（伤害他人的直接风险）
  • ≥ 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级焦虑
  • 分别满足患者健康问卷 (PHQ)-9 中 ≥ 12 的临界值或广泛性焦虑症 7 项 (GAD-7) 情绪量表中 ≥ 15 的临界值，或选择积极响应PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 的“1、2 或 3”（独立于 PHQ-9 的总分）
• 腹泻 ≥ CTCAE 2 级

• 活动性心脏病包括以下任何一项：

  • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • QTc > 450 毫秒筛查心电图 (ECG)（使用 QTcF 公式）
  • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
  • 除良性室性早搏外的室性心律失常
  • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
  • 需要起搏器的传导异常
  • 心脏功能受损的瓣膜病
  • 症状性心包炎

• 患者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

  • 最近 6 个月内的心肌梗死，通过评估 LVEF 功能时持续升高的心肌酶或持续的局部壁异常记录
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 3-4）
  • 有记录的心肌病
• 患者的糖尿病控制不佳[定义为血红蛋白 A1C (HgA1c) > ULN]、类固醇诱导的糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病
• 可能导致不可接受的安全风险或损害对方案的遵守的其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）
• 肺功能明显症状恶化；如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容量、肺一氧化碳弥散量 (DLco)、静息时室内空气中的氧气 (O2) 饱和度，以排除肺炎或肺浸润
• 可能显着改变 buparlisib 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）；如前所述，将排除腹泻未解决的患者
• 在开始研究前 ≤ 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如非格司亭（粒细胞集落刺激因子，G-CSF）、沙格司亭（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF））治疗的患者药物；促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
• 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物

• 接受类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者

  • 注意：局部应用（如皮疹）、吸入喷雾（如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（如关节内）是允许的；先前接受过治疗的脑转移患者，在研究治疗开始前至少 14 天接受稳定的低剂量皮质类固醇治疗（例如，地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天）符合条件
• 在开始研究药物前 7 天内服用过草药和某些水果的患者；草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、脱氢表雄酮（DHEA）、银杏、育亨宾、锯棕榈和人参；水果包括细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂塞维利亚橙子、葡萄柚、柚子或异国柑橘类水果
• 目前正在接受已知为 CYP3A 同工酶的中度和强抑制剂或诱导剂的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物；请注意，允许与 CYP3A 的弱抑制剂共同治疗
• 在开始研究药物之前接受化疗或靶向抗癌治疗 ≤ 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C 为 6 周）的患者必须在开始试验前恢复到 1 级
• 在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体）≤ 5 个有效半衰期或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 使用他汀类药物或其他已知与横纹肌溶解相关的药物；这些药物必须在注册时停用
• 在开始研究药物前接受宽视野放疗 ≤ 4 周或有限视野放疗 ≤ 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂的患者；允许使用低分子肝素

• 未采用有效节育方法的孕妇或哺乳期妇女或具有生育潜力的成年人；双重屏障避孕药具必须经过两性试用；口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效；有生育能力的妇女，定义为性成熟的妇女，她们没有接受过子宫切除术或至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在过去连续 12 个月的任何时间有过月经），必须开始治疗前 ≤ 72 小时血清妊娠试验阴性

  • 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或 6 个月的自发性闭经并伴有血清卵泡刺激，则该女性被​​认为是绝经后且不具有生育潜力激素 (FSH) 水平 > 40 mIU/mL（仅适用于美国：雌二醇 < 20 pg/mL）或至少在 6 周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）；在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力

  • 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，在研究期间和研究治疗的最后一剂后 20 个月内必须使用高效避孕措施；有育龄伴侣的男性，需高效避孕6个月；高效避孕被定义为：

    • 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 绝育：至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；如果仅进行卵巢切除术，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
    • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）；对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

    • 使用以下任意两项 (a+b) 的组合：

      • 一种。放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
      • b.避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
  • 不允许口服避孕药、注射或植入荷尔蒙方法
  • 有生育能力的男性，必须在整个研究期间使用高效（双屏障）避孕方法（例如，杀精凝胶加避孕套），并在研究药物使用后 6 个月内继续使用避孕措施并避免生育孩子；输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送研究治疗药物；男性研究对象的女性伴侣在服用任何研究药物期间和研究治疗的最后一剂后 16 周内应使用高效避孕措施
  • 注意：不允许使用激素避孕方法（如口服、注射、植入）
  • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或 6 个月的血清 FSH 自发性闭经，则被认为是绝经后且不具有生育潜力的女性水平> 40 mIU / mL和雌二醇< 20 pg / mL或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）;在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型肝炎或丙型肝炎的已知诊断
• 3 年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌除外
• 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作