A sonidegib és a buparlisib kísérleti vizsgálata előrehaladott vagy metasztatikus bazálissejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésében

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyezést
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2
• Áttétes BCC, távoli BCC metasztázis szövettani megerősítése
• A metasztatikus betegség, a célléziónak mérhetőnek kell lennie számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI)
• A lokálisan előrehaladott BCC-nek olyan betegségben kell szenvednie, amely jelentős funkcionális károsodás miatt működésképtelennek minősül, vagy orvosilag ellenjavallt a műtét.
• A nevoid BCC-szindróma (Gorlin-szindróma) bekerülhet ebbe a vizsgálatba, de meg kell felelnie a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség fent felsorolt ​​kritériumainak.
• CSAK 2. KOHORT: A Simított inhibitort korábban monoterápiaként kell alkalmazni
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék ≥ 80 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl vagy értékek ≥ a normál alsó határa (LLN) a helyspecifikus laborban
• Teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül (bifoszfonát alkalmazása rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére nem megengedett)
• Magnézium ≥ a normálérték alsó határa
• Kálium az intézmény normál határain belül
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normál tartományon belül [vagy ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN), ha májmetasztázisok vannak jelen]
• Szérum bilirubin a normál tartományon belül (vagy ≤ 1,5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance ≥ 50 ml/perc
• A szérum amiláz ≤ ULN
• Szérum lipáz ≤ ULN
• Éhgyomri plazma glükóz ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/L)
• Negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül fogamzóképes nőknél
• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Előzetes kezelés P13K inhibitorral
• A buparlisibbel vagy segédanyagaival szembeni ismert túlérzékenység
• A kezeletlen agyi metasztázisok kizártak; Áttétes központi idegrendszeri (CNS) daganatos betegek azonban részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha a beteg > 4 hét a terápia befejezése után (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet), klinikailag stabil a vizsgálatba való belépés időpontjában, és nem részesül kortikoszteroid terápia
• Akut vagy krónikus máj-, vese- vagy hasnyálmirigy-gyulladás
• Kiindulási kreatinin-kináz (CK) > ULN

• A következő hangulatzavarok a vizsgáló vagy pszichiáter megítélése szerint, vagy a páciens hangulatfelmérő kérdőívének eredményeként:

  • Orvosilag dokumentált vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, a kórtörténetben előfordult öngyilkossági kísérlet vagy gondolat, vagy gyilkossági gondolat (a másoknak való károkozás azonnali veszélye)
  • ≥ A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 3. fokozatú szorongás
  • Megfelel a ≥ 12-es küszöbértéknek a Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 vagy a ≥ 15-ös határértéknek a Generalizált szorongásos zavar 7-tételes (GAD-7) hangulati skáláján, vagy pozitív választ választ ki. "1, 2 vagy 3" a 9. kérdésre, amely a PHQ-9-ben előforduló öngyilkossági gondolatokra vonatkozik (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
• Hasmenés ≥ CTCAE 2. fokozat

• Aktív szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • QTc > 450 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG) (a QTcF képlet alapján)
  • Angina pectoris, amely angina elleni gyógyszerek alkalmazását igényli
  • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
  • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
  • Valvularis betegség a szívműködés dokumentálásával
  • Tüneti pericarditis

• A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása 3-4)
  • Dokumentált kardiomiopátia
• A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban [definíció szerint hemoglobin A1C (HgA1c) > ULN], szteroid-indukált diabetes mellitusban vagy inzulinfüggő diabetes mellitusban szenved.
• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egyidejű egészségügyi állapotok (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak vagy veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést
• A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása; ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve a becsült tüdőtérfogat mérését, a tüdő szén-monoxid-diffundáló képességét (DLco), a szobalevegőn nyugvó oxigén (O2) telítettséget a tüdőgyulladás vagy tüdőinfiltrátumok kizárása érdekében.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a buparlisib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció); a nem oldott hasmenésben szenvedő betegek a korábban jelzett módon kizárásra kerülnek
• Azok a betegek, akiket a vizsgálat megkezdése előtt ≤ 2 héttel bármilyen vérképzőszervi telep-stimuláló növekedési faktorral (pl. filgrasztimmal (granulocita telep-stimuláló faktor, G-CSF), sargramostimmal (granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor, GM-CSF) kezeltek az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia, ha azt legalább 2 héttel a felvétel előtt megkezdték, folytatható
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelynek ismert kockázata a QT-intervallum meghosszabbítása vagy Torsades de Pointes indukálása, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

• A szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel krónikus kezelésben részesülő betegek

  • Megjegyzés: helyi alkalmazás (pl. kiütés), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcsepp vagy helyi injekció (pl. ízületen belüli) megengedett; A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik stabil alacsony dózisú kortikoszteroid kezelésben részesülnek (pl. dexametazon 2 mg/nap, prednizolon 10 mg/nap) legalább 14 napig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedtek; a gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a dehidroepiandroszteron (DHEA), a gingko biloba, a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng; gyümölcsök közé tartozik a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) inhibitorai, sevillai narancs, grapefruit, pummelos vagy egzotikus citrusfélék
• Azok a betegek, akiket jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy a CYP3A izoenzim közepes és erős inhibitorai vagy induktorai, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; Kérjük, vegye figyelembe, hogy a CYP3A gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett
• Azoknak a betegeknek, akik kemoterápiában vagy célzott rákellenes kezelésben részesültek ≤ 4 hétig (6 hét nitrozourea, antitestek vagy mitomicin-C esetén) a vizsgálat megkezdése előtt, a vizsgálat megkezdése előtt 1-es fokozatra kell felépülniük.
• Olyan betegek, akik folyamatos vagy időszakos kis molekulájú terápiában részesültek (kivéve a monoklonális antitesteket) ≤ 5 hatékony felezési idővel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Statin gyógyszerek vagy egyéb, a rabdomiolízissel összefüggésbe hozható gyógyszerek alkalmazása; ezeket a gyógyszereket a beiratkozáskor abba kell hagyni
• Azok a betegek, akik ≤ 4 hétig széles területű sugárterápiát kaptak, vagy palliáció céljából korlátozott sugárkezelést kaptak ≤ ​​2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Olyan betegek, akiken ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Olyan betegek, akik jelenleg terápiás adag warfarin-nátriumot vagy bármely más kumadin-származék antikoagulánst szednek; kis molekulatömegű heparin megengedett

• Terhes vagy szoptató nők, vagy szaporodási potenciállal rendelkező felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert; mindkét nemnek kettős barrier fogamzásgátlót kell használnia a vizsgálat során; az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban; a fogamzóképes korú nőknek, azaz olyan szexuálisan érett nőknek, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetes posztmenopauzában (azaz akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), rendelkezniük kell negatív szérum terhességi teszt ≤ 72 órával a kezelés megkezdése előtt

  • A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek anamnézisében), vagy 6 hónapja spontán amenorrhoeájuk szérumtüszőstimulációval. a hormon (FSH) szintje > 40 mIU/ml (csak az Egyesült Államokban: és az ösztradiol < 20 pg/ml), vagy legalább 6 héttel korábban műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (hysterectomiával vagy anélkül); önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.

  • A fogamzóképes korú nőknek, akik fiziológiásan teherbe eshetnek, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 20 hónapig; a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiak esetében 6 hónapig rendkívül hatékony fogamzásgátlás szükséges; a rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása a következő:

    • Valódi absztinencia: ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Sterilizálás: legalább hat hete műtéti kétoldali peteeltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
    • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával); a vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek

    • Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata (a+b):

      • a. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
      • b. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp
  • Orális fogamzásgátlás, injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek
  • A termékeny férfiaknak rendkívül hatékony (kettős barrier) fogamzásgátlási módszereket (pl. spermicid gélt és óvszert) kell alkalmazniuk a vizsgálat teljes időtartama alatt, és folytatniuk kell a fogamzásgátlást, és tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől a vizsgált gyógyszer bevételét követő 6 hónapig; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint a férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül történő leadását; a vizsgálati alany férfi partnerének rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia bármely vizsgálati szer adagolásakor és a vizsgálati terápia utolsó adagja után 16 hétig
  • Megjegyzés: a hormonális fogamzásgátló módszerek (pl. orális, injekciós, beültetett) nem megengedettek
  • Megjegyzés: a nők akkor minősülnek posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek anamnézisében) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea szérum FSH mellett. > 40 mIU/mL és ösztradiol < 20 pg/ml, vagy legalább hat héttel ezelőtt műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül); önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, hepatitis B vagy hepatitis C ismert diagnózisa
• 3 éven belüli más rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a gyógyított bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját
• A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval