Studio pilota su Sonidegib e Buparlisib nel trattamento di pazienti con carcinoma basocellulare avanzato o metastatico

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• In grado di comprendere e firmare il consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• BCC metastatico, conferma istologica di metastasi BCC a distanza
• Malattia metastatica, la lesione bersaglio deve essere misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Il BCC localmente avanzato deve avere una malattia considerata inoperabile a causa di una significativa compromissione funzionale o avere una controindicazione medica alla chirurgia
• La sindrome del BCC nevoide (sindrome di Gorlin) può iscriversi a questo studio ma deve soddisfare i criteri per la malattia localmente avanzata o metastatica sopra elencati
• SOLO COORTE 2: un inibitore Smoothened deve essere stato precedentemente somministrato come monoterapia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Piastrine ≥ 80 x10^9/L
• Emoglobina (Hb) > 9 g/dL o valori ≥ limite inferiore della norma (LLN) per laboratorio sito specifico
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Magnesio ≥ il limite inferiore della norma
• Potassio nei limiti normali per l'istituzione
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale [o ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche]
• Bilirubina sierica entro il range di normalità (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range di normalità in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
• Amilasi sierica ≤ ULN
• Lipasi sierica ≤ ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Precedente trattamento con un inibitore P13K
• Ipersensibilità nota al buparlisib o ai suoi eccipienti
• Sono escluse le metastasi cerebrali non trattate; tuttavia, i pazienti con tumori metastatici del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e non sta ricevendo terapia con corticosteroidi
• Fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite
• Creatinina chinasi (CK) al basale > ULN

• I seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
  • ≥ Ansia di grado 3 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
  • Soddisfa il punteggio limite di ≥ 12 nel questionario sulla salute del paziente (PHQ) -9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato a 7 voci (GAD-7), rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Diarrea ≥ grado CTCAE 2

• Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • QTc > 450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTcF)
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica

• Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale 3-4 della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato [definito come emoglobina A1C (HgA1c) > ULN], diabete mellito indotto da steroidi o diabete mellito insulino-dipendente
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (p. es., infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare; se clinicamente indicati, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco), la saturazione di ossigeno (O2) a riposo nell'aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di buparlisib (p. es., malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); i pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
• Pazienti che sono stati trattati con fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (p. es., filgrastim (fattore stimolante le colonie di granulociti, G-CSF), sargramostim (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio dello studio farmaco; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio

• Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori

  • Nota: sono consentite applicazioni topiche (es. eruzioni cutanee), spray inalatori (es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (es. intrarticolari); i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (p. es., desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili
• - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), deidroepiandrosterone (DHEA), gingko biloba, yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti includono gli inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici
• Pazienti che sono attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio; si noti che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio devono recuperare a un grado 1 prima di iniziare lo studio
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Uso di statine o altri farmaci noti per associarsi alla rabdomiolisi; questi farmaci devono essere interrotti al momento dell'arruolamento
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina; è consentita l'eparina a basso peso molecolare

• Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio; le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento

  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (p. livelli di ormone (FSH) > 40 mIU/mL (solo per gli Stati Uniti: ed estradiolo < 20 pg/mL) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno 6 settimane prima; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

  • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 20 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio; per i maschi con partner in età fertile, è richiesta una contraccezione altamente efficace per 6 mesi; la contraccezione altamente efficace è definita come:

    • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

    • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

      • un. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      • b. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti
  • I maschi fertili devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppia barriera) (ad es. Gel spermicida più preservativo) per l'intera durata dello studio e continuare a utilizzare la contraccezione e astenersi dal procreare per 6 mesi dopo il farmaco in studio; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte di uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del trattamento in studio attraverso il liquido seminale; la partner femminile del soggetto maschio dello studio deve usare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente dello studio e per 16 settimane dopo la dose finale della terapia in studio
  • Nota: i metodi di contraccezione ormonale (ad es. orale, iniettato, impiantato) non sono consentiti
  • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (p. es., età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con FSH sierico livelli > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore