Estudio piloto de sonidegib y buparlisib en el tratamiento de pacientes con carcinoma basocelular avanzado o metastásico

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Capaz de entender y firmar el consentimiento informado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• BCC metastásico, confirmación histológica de metástasis de BCC a distancia
• Enfermedad metastásica, la lesión diana debe ser medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Los BCC localmente avanzados deben tener una enfermedad que se considera inoperable debido a un compromiso funcional significativo o tener una contraindicación médica para la cirugía.
• El síndrome nevoide BCC (síndrome de Gorlin) puede inscribirse en este estudio, pero debe cumplir con los criterios de enfermedad metastásica o localmente avanzada enumerados anteriormente
• SOLO COHORTE 2: Se debe haber administrado previamente un inhibidor suavizado como monoterapia
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 80 x10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl o valores ≥ límite inferior normal (LLN) para laboratorio específico del sitio
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bifosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
• Magnesio ≥ el límite inferior de lo normal
• Potasio dentro de los límites normales para la institución
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal [o ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN) si hay metástasis hepáticas]
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o ≤ 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
• Amilasa sérica ≤ LSN
• Lipasa sérica ≤ LSN
• Glucosa plasmática en ayunas ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Tratamiento previo con un inhibidor de P13K
• Hipersensibilidad conocida a buparlisib o a sus excipientes
• Se excluyen las metástasis cerebrales no tratadas; sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del sistema nervioso central (SNC) pueden participar en este ensayo, si el paciente está > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incluyendo radiación y/o cirugía), está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y no está recibiendo terapia con corticosteroides
• Enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica
• Creatinina quinasa basal (CK) > LSN

• Los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
  • ≥ Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) ansiedad de grado 3
  • Alcanza la puntuación de corte de ≥ 12 en el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ)-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo de 7 ítems del Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
• Diarrea ≥ CTCAE grado 2

• Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • QTc > 450 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando la fórmula QTcF)
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática

• El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de FEVI
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional 3-4 de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada [definida como hemoglobina A1C (HgA1c) > ULN], diabetes mellitus inducida por esteroides o diabetes mellitus insulinodependiente
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar; si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLco), saturación de oxígeno (O2) en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de buparlisib (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados); los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente
• Pacientes que han sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF), sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar el estudio fármaco; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede suspenderse o cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.

• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor

  • Nota: se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., erupción cutánea), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intrarticulares); Son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. ej., dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), dehidroepiandrosterona (DHEA), gingko biloba, yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas incluyen los inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
• Pacientes que actualmente son tratados con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia contra el cáncer dirigida ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio deben recuperarse a un grado 1 antes de comenzar el ensayo.
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) ≤ 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
• Uso de estatinas u otros medicamentos que se sabe que se asocian con la rabdomiolisis; estos medicamentos deben suspenderse en el momento de la inscripción
• Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina; Se permite la heparina de bajo peso molecular.

• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o adultas en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad; los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio; las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento

  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o 6 meses de amenorrea espontánea con suero folículo estimulante. niveles hormonales (FSH) > 40 mIU/mL (solo para ecografía: y estradiol < 20 pg/mL) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos 6 semanas antes; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil

  • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y hasta 20 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio; para hombres con parejas en edad fértil, se requiere anticoncepción altamente efectiva durante 6 meses; la anticoncepción altamente eficaz se define como:

    • Abstinencia verdadera: cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
    • Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); para las mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

    • Uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b):

      • una. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
      • b. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • No se permiten anticonceptivos orales, métodos hormonales inyectados o implantados.
  • Los hombres fértiles deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (doble barrera) (p. ej., gel espermicida más condón) durante toda la duración del estudio, y continuar usando métodos anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores al fármaco del estudio; se requiere el uso de un condón también por hombres vasectomizados, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal; la pareja femenina del sujeto masculino del estudio debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación de cualquier agente del estudio y durante 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio
  • Nota: los métodos anticonceptivos hormonales (p. ej., oral, inyectado, implantado) no están permitidos
  • Nota: las mujeres se consideran posmenopáusicas y sin capacidad de procrear si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con FSH sérica niveles > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.