Pilotstudie av Sonidegib och Buparlisib vid behandling av patienter med avancerad eller metastaserad basalcellscancer

INKLUSIONSKRITERIER:

• Kunna förstå och underteckna informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
• Metastatisk BCC, histologisk bekräftelse på avlägsna BCC-metastaser
• Metastaserande sjukdom, målskada måste vara mätbar med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
• Lokalt avancerad BCC krävs för att ha en sjukdom som anses inoperabel på grund av betydande funktionsnedsättning eller för att ha en medicinsk kontraindikation för operation
• Nevoid BCC syndrom (Gorlin syndrom) kan delta i denna studie men måste uppfylla kriterierna för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som anges ovan
• ENDAST KOHORT 2: En Smoothened inhibitor måste tidigare ha administrerats som monoterapi
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar ≥ 80 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL eller värden ≥ nedre normalgräns (LLN) för platsspecifikt labb
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (användning av bifosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
• Magnesium ≥ den nedre normalgränsen
• Kalium inom normala gränser för institutionen
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) inom normalområdet [eller ≤ 3,0 x övre normalgräns (ULN) om levermetastaser finns]
• Serumbilirubin inom normalt intervall (eller ≤ 1,5 x ULN om levermetastaser förekommer; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance ≥ 50 ml/min
• Serumamylas ≤ ULN
• Serumlipas ≤ ULN
• Fastande plasmaglukos ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Tidigare behandling med en P13K-hämmare
• Känd överkänslighet mot buparlisib eller dess hjälpämnen
• Obehandlade hjärnmetastaser är uteslutna; dock kan patienter med metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS) delta i denna studie, om patienten är > 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart och inte får kortikosteroidbehandling
• Akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit
• Baslinje kreatininkinas (CK) > ULN

• Följande humörstörningar bedömda av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens humörbedömningsfrågeformulär:

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
  • Uppfyller cut-off-poängen på ≥ 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 eller en cut-off på ≥ 15 i humörskalan Generalized Anxiety Disorder 7-item (GAD-7) eller väljer ett positivt svar av "1, 2 eller 3" till fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
• Diarré ≥ CTCAE grad 2

• Aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • QTc > 450 msek på screeningelektrokardiogram (EKG) (med QTcF-formeln)
  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit

• Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Myokardinfraktioner under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklassificering 3-4)
  • Dokumenterad kardiomyopati
• Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus [definierad som hemoglobin A1C (HgA1c) > ULN], steroidinducerad diabetes mellitus eller insulinberoende diabetes mellitus
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen; om det är kliniskt indicerat, bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLco), syrgas (O2) mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av buparlisib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion); patienter med olöst diarré kommer att uteslutas som tidigare indikerat
• Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim (granulocyt-kolonistimulerande faktor, G-CSF), sargramostim (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor, GM-CSF) ≤ 2 veckor innan studiestart läkemedel; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas

• Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel

  • Obs: topikala appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser, som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider (t.ex. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas är berättigade
• Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), dehydroepiandrosteron (DHEA), gingko biloba, yohimbe, sågpalmetto och ginseng; frukter inkluderar cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas; Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten
• Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling ≤ 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjas måste återhämta sig till en grad 1 innan prövningen påbörjas
• Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) ≤ 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Användning av statiner eller andra läkemedel som är kända för att associera med rabdomyolys; dessa läkemedel måste avbrytas vid inskrivningen
• Patienter som har fått bredfältsstrålning ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat; lågmolekylärt heparin är tillåtet

• Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod; preventivmedel med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen; orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie; kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 72 timmar innan behandlingen påbörjas

  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller 6 månaders spontan amenorré med serumfollikelstimulerande hormonnivåer (FSH) > 40 mIU/ml (endast för USA: och östradiol < 20 pg/ml) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) minst 6 veckor tidigare; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder

  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och upp till 20 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; för män med partners med fertil ålder krävs mycket effektiv preventivmedel i 6 månader; det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:

    • Sann abstinens: när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaron av spermier i ejakulatet); för kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

    • Användning av en kombination av två av följande (a+b):

      • a. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
      • b. Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna
  • Fertila män måste använda mycket effektiva (dubbel barriär) preventivmetoder (t.ex. spermiedödande gel plus kondom) under hela studiens varaktighet, och fortsätta att använda preventivmedel och avstå från att bli far till barn i 6 månader efter studieläkemedlet; en kondom måste användas även av vasektomiserade män såväl som under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av studiebehandlingen via sädesvätska; kvinnlig partner till manlig försöksperson bör använda mycket effektiv preventivmedel under dosering av studiemedel och i 16 veckor efter sista dos av studieterapi
  • Obs: hormonella preventivmetoder (t.ex. orala, injicerade, implanterade) är inte tillåtna
  • Obs: kvinnor anses vara postmenopausala och inte fertil om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, historia av vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serum FSH nivåer > 40 mIU/ml och östradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV) infektion, hepatit B eller hepatit C
• Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren