Pilotstudie zu Sonidegib und Buparlisib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Kann Einverständniserklärungen verstehen und unterschreiben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Metastasierendes BCC, histologische Bestätigung einer entfernten BCC-Metastasierung
• Metastasierung, Zielläsion muss mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) messbar sein
• Lokal fortgeschrittene BCC müssen eine Krankheit haben, die aufgrund einer signifikanten funktionellen Beeinträchtigung als inoperabel angesehen wird, oder es muss eine medizinische Kontraindikation für eine Operation vorliegen
• Nevoides BCC-Syndrom (Gorlin-Syndrom) kann in diese Studie aufgenommen werden, muss jedoch die oben aufgeführten Kriterien für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erfüllen
• NUR KOHORTE 2: Ein Smoothened-Inhibitor muss zuvor als Monotherapie verabreicht worden sein
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen ≥ 80 x10^9/l
• Hämoglobin (Hb) > 9 g/dL oder Werte ≥ Untergrenze des Normalwerts (LLN) für standortspezifisches Labor
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb der normalen Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
• Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
• Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich [oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind]
• Serumbilirubin im normalen Bereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• International normalisierte Ratio (INR) ≤ 2

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorbehandlung mit einem P13K-Hemmer
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Buparlisib oder seine Hilfsstoffe
• Unbehandelte Hirnmetastasen sind ausgeschlossen; Patienten mit metastasierten Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) zurückliegt, zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und keine Behandlung erhält Kortikosteroidtherapie
• Akute oder chronische Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis
• Baseline-Kreatininkinase (CK) > ULN

• Die folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten:

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Angst Grad 3
  • Erfüllt den Cut-off-Score von ≥ 12 im Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 bzw. einen Cut-off von ≥ 15 in der 7-Punkte-Stimmungsskala Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) oder wählt eine positive Antwort aus von „1, 2 oder 3“ zu Frage Nr. 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtwert des PHQ-9)
• Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2

• Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • QTc > 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation 3-4 der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Der Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus [definiert als Hämoglobin A1C (HgA1c) > ULN], steroidinduzierten Diabetes mellitus oder insulinabhängigen Diabetes mellitus
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion; Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLco), der Sauerstoffsättigung (O2) in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Buparlisib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion); Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, G-CSF), Sargramostim (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studie behandelt wurden Arzneimittel; eine Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann

• Patienten, die eine Dauerbehandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten

  • Hinweis: topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt; Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) erhalten, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben; Kräutermedikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma huang), Dehydroepiandrosteron (DHEA), Gingko Biloba, Yohimbe, Sägepalme und Ginseng; Zu den Früchten gehören die Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Inhibitoren, Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann; Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren zulässig ist
• Patienten, die eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben, müssen sich vor Beginn der Studie auf Grad 1 erholen
• Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Verwendung von Statin-Medikamenten oder anderen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit Rhabdomyolyse in Verbindung stehen; Diese Medikamente müssen bei der Einschreibung abgesetzt werden
• Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans einnehmen; niedermolekulares Heparin ist erlaubt

• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet; Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (dh die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruationen hatten), müssen haben ein negativer Schwangerschaftstest im Serum ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung

  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serumfollikelstimulation hatten Hormonspiegel (FSH) > 40 mIU/ml (nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml) oder mindestens 6 Wochen zuvor eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis 20 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden; für Männer mit gebärfähigen Partnern ist eine hochwirksame Empfängnisverhütung für 6 Monate erforderlich; Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

    • Echte Abstinenz: wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
    • Sterilisation: Hatte vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit der entsprechenden Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

    • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):

      • a. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
      • b. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt
  • Fruchtbare Männer müssen während der gesamten Dauer der Studie hochwirksame (doppelte Barriere-) Verhütungsmethoden (z. B. Spermizidgel plus Kondom) anwenden und die Verhütung fortsetzen und für 6 Monate nach dem Studienmedikament kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner muss ein Kondom verwendet werden, um eine Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern; Die Partnerin des männlichen Studienteilnehmers sollte während der Dosierung eines Studienwirkstoffs und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. B. oral, injiziert, implantiert) sind nicht erlaubt
  • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH hatten Werte > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C
• Anamnese eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren