Pilotstudie van Sonidegib en Buparlisib bij de behandeling van patiënten met gevorderd of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom

INSLUITINGSCRITERIA:

• In staat om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
• Metastatische BCC, histologische bevestiging van BCC-metastase op afstand
• Gemetastaseerde ziekte, doellaesie moet meetbaar zijn met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
• Lokaal gevorderde BCC moet een ziekte hebben die als inoperabel wordt beschouwd vanwege een aanzienlijk functioneel compromis of een medische contra-indicatie voor een operatie hebben
• Nevoid BCC-syndroom (Gorlin-syndroom) kan deelnemen aan deze studie, maar moet voldoen aan de hierboven vermelde criteria voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• ALLEEN COHORT 2: Een Smoothened-remmer moet eerder als monotherapie zijn toegediend
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes ≥ 80 x10^9/L
• Hemoglobine (Hb) > 9 g/dL of waarden ≥ ondergrens van normaal (LLN) voor locatiespecifiek laboratorium
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• Magnesium ≥ de ondergrens van normaal
• Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik [of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn]
• Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uursklaring ≥ 50 ml/min
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Voorafgaande behandeling met een P13K-remmer
• Bekende overgevoeligheid voor buparlisib of voor zijn hulpstoffen
• Onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten; patiënten met gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken verwijderd is van de voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie), klinisch stabiel is op het moment van deelname aan de studie en geen therapie met corticosteroïden
• Acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis
• Baseline creatininekinase (CK) > ULN

• De volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 angst
  • Voldoet aan de cut-off score van ≥ 12 in de Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 of een cut-off van ≥ 15 in de gegeneraliseerde angststoornis 7-item (GAD-7) stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positieve respons van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)
• Diarree ≥ CTCAE graad 2

• Actieve hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • QTc > 450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van de QTcF-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie 3-4 van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënt heeft slecht gereguleerde diabetes mellitus [gedefinieerd als hemoglobine A1C (HgA1c) > ULN], door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus of insulineafhankelijke diabetes mellitus
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie; indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, inclusief metingen van voorspelde longvolumes, diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLco), zuurstofverzadiging (O2) in rust op kamerlucht, worden overwogen om longontsteking of longinfiltraten uit te sluiten
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van buparlisib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie); patiënten met onopgeloste diarree zullen worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. filgrastim (granulocyt-koloniestimulerende factor, G-CSF), sargramostim (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek geneesmiddel; erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen

• Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum

  • Let op: plaatselijke toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele lage dosis corticosteroïden krijgen (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling komen in aanmerking
• Patiënten die kruidenmedicatie en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), dehydroepiandrosteron (DHEA), gingko biloba, yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; fruit omvat de cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) -remmers Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen; Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen, moeten herstellen tot een graad 1 voordat ze met het onderzoek beginnen
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Gebruik van statinegeneesmiddelen of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze verband houden met rabdomyolyse; deze medicijnen moeten worden stopgezet bij inschrijving
• Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken; laagmoleculaire heparine is toegestaan

• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken; anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (dwz die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 72 uur vóór aanvang van de behandeling

  • Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of 6 maanden spontane amenorroe met serumfollikelstimulatie hormoonspiegels (FSH) > 40 mIE/ml (alleen voor de VS: en oestradiol < 20 pg/ml) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie) ten minste 6 weken eerder; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en tot 20 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; voor mannen met partners die zwanger kunnen worden, is gedurende 6 maanden zeer effectieve anticonceptie vereist; de zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    • Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Sterilisatie: u heeft minimaal zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt

    • Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

      • a. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
      • b. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan
  • Vruchtbare mannen moeten zeer effectieve (dubbele barrière) anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. zaaddodende gel plus condoom) gedurende de gehele duur van het onderzoek, en gedurende 6 maanden na het onderzoeksgeneesmiddel anticonceptie blijven gebruiken en geen kind verwekken; een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om toediening van de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof te voorkomen; vrouwelijke partner van mannelijke proefpersoon moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie
  • Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. Oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd) zijn niet toegestaan
  • Opmerking: vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH niveaus > 40 mIE/ml en estradiol < 20 pg/ml of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie) ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker