進行性または転移性基底細胞がん患者の治療におけるソニデギブとブパリシブのパイロット研究

包含基準:

• -インフォームドコンセントを理解し、署名できる
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2
• 転移性BCC、遠隔BCC転移の組織学的確認
• -転移性疾患、標的病変は、コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）を使用して測定可能でなければなりません
• 局所進行BCCは、重大な機能障害のために手術不能とみなされる疾患を有するか、手術に対する医学的禁忌を有する必要があります
• -Nevoid BCC症候群（ゴーリン症候群）はこの研究に登録できますが、上記の局所進行性または転移性疾患の基準を満たす必要があります
• コホート 2 のみ: Smoothened 阻害剤は、以前に単剤療法として投与されている必要があります
• -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10^9/L
• 血小板 ≥ 80 x10^9/L
• -ヘモグロビン（Hb）> 9 g / dLまたは値≥サイト固有の検査の正常下限（LLN）
• 正常範囲内の総カルシウム（血清アルブミンで補正）（悪性高カルシウム血症管理のためのビホスホネートの使用は許可されていません）
• マグネシウム≧正常下限
• 施設の正常範囲内のカリウム
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常範囲内[または肝転移が存在する場合は正常範囲の上限（ULN）の3.0倍以下]
• -正常範囲内の血清ビリルビン（または肝転移が存在する場合は≤1.5 x ULN;または十分に文書化されたギルバート症候群の患者の正常範囲内の直接ビリルビンを含む総ビリルビン≤3.0 x ULN）
• -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは24時間クリアランス≥50 mL /分
• 血清アミラーゼ≤ULN
• -血清リパーゼ≤ULN
• 空腹時血糖 ≤ 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
• -出産の可能性のある女性の研究治療を開始する前の72時間以内の血清妊娠検査が陰性
• 国際正規化比率 (INR) ≤ 2

除外基準:

• P13K阻害剤による前治療
• -ブパルリシブまたはその賦形剤に対する既知の過敏症
• 未治療の脳転移は除外されます。ただし、転移性中枢神経系（CNS）腫瘍の患者は、この試験に参加できます。患者が治療完了から4週間を超えている場合（放射線および/または手術を含む）、研究登録時に臨床的に安定しており、受けていないコルチコステロイド療法
• 急性または慢性の肝臓、腎疾患または膵炎
• ベースラインのクレアチニンキナーゼ (CK) > ULN

• -治験責任医師または精神科医によって判断された次の気分障害、または患者の気分評価アンケートの結果として：

  • 大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂または自殺念慮の病歴、または殺人念慮（他人に危害を加える差し迫ったリスク）の医学的に記録された病歴または活動性
  • ≥ 有害事象に関する共通用語基準 (CTCAE) グレード 3 の不安
  • -患者健康アンケート（PHQ）-9で12以上のカットオフスコア、または全般性不安障害7項目（GAD-7）の気分スケールで15以上のカットオフをそれぞれ満たしているか、肯定的な反応を選択しますPHQ-9 における自殺念慮の可能性に関する質問番号 9 に「1、2、または 3」のいずれか (PHQ-9 の合計スコアとは無関係)
• 下痢≧CTCAEグレード2

• -以下のいずれかを含む活動性心疾患：

  • -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％
  • QTc > スクリーニング心電図 (ECG) で 450 ミリ秒 (QTcF 式を使用)
  • 抗狭心症薬の使用が必要な狭心症
  • 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
  • -ペースメーカーを必要とする、または投薬で制御されない上室性および結節性不整脈
  • ペースメーカーが必要な伝導異常
  • 心機能の記録が損なわれた弁膜症
  • 症候性心膜炎

• -患者には、次のいずれかを含む心機能障害の病歴があります。

  • -過去6か月以内の心筋梗塞、LVEF機能の評価における持続的な心臓酵素の上昇または持続的な局所壁の異常によって記録される
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類3-4）
  • 文書化された心筋症
• -患者は糖尿病のコントロールが不十分です[ヘモグロビンA1C（HgA1c）> ULNとして定義]、ステロイド誘発性糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病
• -許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルへの準拠を危うくする可能性のある、その他の重度および/または制御されていない付随する病状（例、活動性または制御されていない感染症）
• 肺機能の著しい症候性悪化;臨床的に必要な場合は、肺臓炎または肺浸潤を除外するために、予測される肺容量、一酸化炭素 (DLco) に対する肺の拡散能力、室内空気での安静時の酸素 (O2) 飽和度の測定を含む肺機能検査を考慮する必要があります。
• ブパルリシブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）;以前に示されたように、未解決の下痢の患者は除外されます
• -造血コロニー刺激成長因子（例、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子、G-CSF）、サルグラモスチム（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、GM-CSF）で治療された患者 研究開始前の≤2週間薬物; エリスロポエチンまたはダルベポエチン療法は、登録の少なくとも 2 週間前に開始された場合、継続することができます
• -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発するリスクが既知の薬物による治療を受けており、治療を中止することも、治験薬を開始する前に別の薬に切り替えることもできない患者

• ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療を受けている患者

  • 注：局所適用（例：発疹）、吸入スプレー（例：閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例：関節内）は許可されています。 -以前に治療された脳転移を有する患者で、安定した低用量のコルチコステロイド治療を受けている患者（例：デキサメタゾン2 mg /日、プレドニゾロン10 mg /日）研究開始前の少なくとも14日間 治療は適格です
• -治験薬を開始する前の7日以内に漢方薬と特定の果物を服用した患者;漢方薬には、セントジョンズワート、カバ、マオウ（マオウ）、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、イチョウ、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参が含まれますが、これらに限定されません。果物には、シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) 阻害剤が含まれます セビリア オレンジ、グレープフルーツ、プメロス、またはエキゾチックな柑橘類
• -現在、アイソザイムCYP3Aの中等度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物で治療されており、研究薬を開始する前に治療を中止または別の薬に切り替えることができない患者。 CYP3Aの弱い阻害剤との共治療が許可されていることに注意してください
• -治験薬を開始する前に化学療法または標的抗がん療法を≤4週間（ニトロソウレア、抗体、またはマイトマイシンCの場合は6週間）受けた患者は、治験を開始する前にグレード1に回復する必要があります
• -継続的または断続的な低分子治療（モノクローナル抗体を除く）を受けた患者 治験薬を開始する前の有効半減期が5以下、またはそのような治療の副作用から回復していない
• 横紋筋融解症に関連することが知られているスタチン薬またはその他の薬の使用;これらの薬は登録時に中止する必要があります
• -広視野放射線療法を4週間以下受けた患者、または治験薬の開始前2週間以下の緩和のための限定されたフィールド放射線療法、またはそのような治療の副作用から回復していない患者
• -治験薬を開始する2週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような治療の副作用から回復していない患者
• -現在、ワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固剤の治療用量を服用している患者;低分子量ヘパリンは許可されています

• 妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある成人;二重バリア避妊薬は、試験を通じて男女両方が使用する必要があります。経口、埋め込み型、または注射型の避妊薬は、シトクロム P450 相互作用の影響を受ける可能性があるため、この研究では有効とは見なされません。子宮摘出術を受けていない性的に成熟した女性、または少なくとも連続 12 か月間自然に閉経していない女性 (つまり、連続する 12 か月間に月経があった女性) として定義される、出産の可能性のある女性は、 -血清妊娠検査が陰性 治療開始の72時間前

  • 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う自然（自然発生）無月経が 12 か月ある場合、または血清卵胞刺激を伴う自然発生無月経が 6 か月ある場合、出産の可能性はないとみなされます。 -ホルモン（FSH）レベル> 40 mIU / mL（米国のみ：およびエストラジオール<20 pg / mL）または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けた;卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。

  • 生理的に妊娠することができるすべての女性として定義される出産の可能性のある女性は、研究中および研究治療の最終投与後20か月まで、非常に効果的な避妊を使用する必要があります。出産の可能性があるパートナーを持つ男性の場合、非常に効果的な避妊が 6 か月間必要です。非常に効果的な避妊法は、次のいずれかとして定義されます。

    • 真の禁欲：これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、症候性体温、排卵後の方法）および離脱は避妊の許容される方法ではない
    • 滅菌：少なくとも6週間前に、外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けました。卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベルの評価によって確認された場合のみ
    • 男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）;研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーはその患者の唯一のパートナーでなければなりません

    • 次の (a+b) のいずれか 2 つの組み合わせの使用:

      • a.子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
      • b.バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）
  • 経口避妊、注射または移植によるホルモン療法は許可されていません
  • 妊娠可能な男性は、研究の全期間にわたって非常に効果的な（二重障壁）避妊法（例：殺精子ゲルとコンドーム）を使用しなければならず、避妊の使用を継続し、治験薬の投与後6か月間は子供の父親になることを控える。精液を介した研究治療の提供を防ぐために、精管切除された男性だけでなく、男性パートナーとの性交中にもコンドームを使用する必要があります。 -男性の研究対象の女性パートナーは、研究薬剤の投与中および研究療法の最終投与後16週間、非常に効果的な避妊を使用する必要があります
  • 注: ホルモン避妊法 (例: 経口、注射、埋め込み) は許可されていません
  • 注：適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う12か月の自然（自然発生）無月経、または血清FSHによる6か月の自然発生無月経がある場合、女性は閉経後と見なされ、妊娠の可能性はありません。レベル > 40 mIU/mL およびエストラジオール < 20 pg/mL または少なくとも 6 週間前に外科的両側卵巣摘出術 (子宮摘出術の有無にかかわらず) を受けた;卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、B型肝炎またはC型肝炎の既知の診断
• -3年以内の別の悪性腫瘍の病歴、皮膚の治癒した基底細胞癌または子宮頸部の切除された癌を除く
• -患者は研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または治験責任医師に完全に協力する