Pilotní studie sonidegibu a buparlisibu v léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatickým bazaliomem

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Umět porozumět a podepsat informovaný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Metastatický BCC, histologické potvrzení vzdálené metastázy BCC
• Metastatické onemocnění, cílová léze musí být měřitelná pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI)
• U lokálně pokročilého BCC se vyžaduje onemocnění, které je považováno za inoperabilní z důvodu významného funkčního ohrožení, nebo pro zdravotní kontraindikaci operace
• Nevoid BCC syndrom (Gorlinův syndrom) se může zúčastnit této studie, ale musí splňovat kritéria pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění uvedené výše
• POUZE KOHORA 2: Smoothened inhibitor musel být dříve podán jako monoterapie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky ≥ 80 x10^9/l
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl nebo hodnoty ≥ dolní hranice normálu (LLN) pro místní specifickou laboratoř
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Hořčík ≥ spodní hranice normálu
• Draslík v normálních mezích pro instituci
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí [nebo ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy]
• Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
• Sérová amyláza ≤ ULN
• Sérová lipáza ≤ ULN
• Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Předchozí léčba inhibitorem P13K
• Známá hypersenzitivita na buparlisib nebo na jeho pomocné látky
• Neléčené mozkové metastázy jsou vyloučeny; této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS), pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), je klinicky stabilní v době vstupu do studie a nedostává kortikosteroidní terapie
• Akutní nebo chronické onemocnění jater, ledvin nebo pankreatitida
• Výchozí hodnota kreatininkinázy (CK) > ULN

• Následující poruchy nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
  • ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 3 úzkosti
  • Splňuje hraniční skóre ≥ 12 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta (PHQ)-9 nebo hraniční hodnotu ≥ 15 v 7 položkové škále nálady pro generalizovanou úzkostnou poruchu (GAD-7) nebo vybírá pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ k otázce číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Průjem ≥ CTCAE stupeň 2

• Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • QTc > 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce QTcF)
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association 3-4)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus [definovaný jako hemoglobin A1C (HgA1c) > ULN], diabetes mellitus vyvolaný steroidy nebo diabetes mellitus závislý na inzulínu
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Významné symptomatické zhoršení funkce plic; pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLco), saturace kyslíkem (O2) v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci buparlisibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim (faktor stimulující kolonie granulocytů, G-CSF), sargramostim (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie lék; léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci

• Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem

  • Poznámka: jsou povoleny topické aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární); vhodní jsou pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie; bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), dehydroepiandrosteron (DHEA), gingko biloba, yohimbe, saw palmetto a ženšen; ovoce zahrnuje cytochrom P450, rodina 3, inhibitory podrodiny A (CYP3A), pomeranče sevillské, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie; prosím vezměte na vědomí, že současná léčba slabými inhibitory CYP3A je povolena
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie, se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Užívání statinových léků nebo jiných léků, o kterých je známo, že jsou spojeny s rhabdomyolýzou; tyto léky musí být při zápisu vysazeny
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu; je povolen nízkomolekulární heparin

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce; dvoubariérová antikoncepce musí být během zkoušky používána oběma pohlavími; perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné; ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením léčby

  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo 6 měsíců spontánní amenoreu se stimulací sérových folikulů. hladiny hormonu (FSH) > 40 mIU/ml (pouze pro USA: a estradiol < 20 pg/ml) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň 6 týdnů před; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 20 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci; u mužů s partnerkami ve fertilním věku je vyžadována vysoce účinná antikoncepce po dobu 6 měsíců; vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Skutečná abstinence: když je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

    • Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

      • A. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      • b. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny
  • Plodní muži musí po celou dobu studie používat vysoce účinné (dvoubariérové) metody antikoncepce (např. spermicidní gel plus kondom) a pokračovat v používání antikoncepce a zdržet se otcovství po dobu 6 měsíců po studovaném léku; kondom musí používat také muži po vasektomii a také při pohlavním styku s mužským partnerem, aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny; partnerka studijního subjektu mužského pohlaví by měla používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní terapie
  • Poznámka: metody hormonální antikoncepce (např. perorální, injekční, implantovaná) nejsou povoleny
  • Poznámka: ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemohou otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo šest měsíců spontánní amenoreu se sérovým FSH hladiny > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím