Étude pilote sur le sonidegib et le buparlisib dans le traitement de patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé ou métastatique

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Capable de comprendre et de signer un consentement éclairé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• CBC métastatique, confirmation histologique d'une métastase BCC à distance
• Maladie métastatique, la lésion cible doit être mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Les CBC localement avancés doivent avoir une maladie considérée comme inopérable en raison d'un compromis fonctionnel important ou avoir une contre-indication médicale à la chirurgie
• Le syndrome de Nevoid BCC (syndrome de Gorlin) peut s'inscrire à cette étude mais doit répondre aux critères de maladie localement avancée ou métastatique énumérés ci-dessus
• COHORTE 2 UNIQUEMENT : Un inhibiteur de Smoothened doit avoir été précédemment administré en monothérapie
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes ≥ 80 x10^9/L
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL ou valeurs ≥ limite inférieure de la normale (LLN) pour un laboratoire spécifique au site
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de biphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
• Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale
• Potassium dans les limites normales de l'établissement
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale [ou ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes]
• Bilirubine sérique dans la plage normale (ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 mL/min
• Amylase sérique ≤ LSN
• Lipase sérique ≤ LSN
• Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 2

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Traitement préalable avec un inhibiteur de P13K
• Hypersensibilité connue au buparlisib ou à ses excipients
• Les métastases cérébrales non traitées sont exclues ; cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du système nerveux central (SNC) peuvent participer à cet essai, si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude et ne reçoit pas corticothérapie
• Maladie hépatique, rénale ou pancréatite aiguë ou chronique
• Créatinine kinase (CK) de base > LSN

• Les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)
  • ≥ Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) anxiété de grade 3
  • Atteint le score seuil de ≥ 12 dans le questionnaire sur la santé du patient (PHQ)-9 ou un seuil de ≥ 15 dans l'échelle d'humeur à 7 éléments du trouble d'anxiété généralisée (GAD-7), respectivement, ou sélectionne une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Diarrhée ≥ CTCAE grade 2

• Maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • QTc > 450 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) (en utilisant la formule QTcF)
  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique

• Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle 3-4 de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé [défini comme l'hémoglobine A1C (HgA1c) > LSN], un diabète sucré induit par les stéroïdes ou un diabète sucré insulino-dépendant
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire ; si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLco) et de la saturation en oxygène (O2) au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du buparlisib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ; les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
• Patients ayant été traités avec des facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par exemple, filgrastim (facteur stimulant les colonies de granulocytes, G-CSF), sargramostim (facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début de l'étude médicament ; le traitement par l'érythropoïétine ou la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude

• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur

  • Remarque : les applications topiques (p. ex., éruption cutanée), les pulvérisations inhalées (p. ex., maladies obstructives des voies respiratoires), les gouttes ophtalmiques ou les injections locales (p. ex., intra-articulaires) sont autorisées ; les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées, qui sont sous traitement stable de corticostéroïdes à faible dose (par exemple, dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude sont éligibles
• Les patients qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude ; les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), la déhydroépiandrostérone (DHEA), le gingko biloba, le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les fruits comprennent les inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques
• Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude ; veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une thérapie anticancéreuse ciblée ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude doivent récupérer à un grade 1 avant de commencer l'essai
• Patients ayant reçu une thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) ≤ 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Utilisation de statines ou d'autres médicaments connus pour être associés à la rhabdomyolyse ; ces médicaments doivent être arrêtés à l'inscription
• Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine ; l'héparine de bas poids moléculaire est autorisée

• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception ; les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés pendant l'essai par les deux sexes ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude ; les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement

  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (p. ex., adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec stimulation folliculaire sérique taux d'hormones (FSH) > 40 mUI/mL (pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL) ou ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins 6 semaines auparavant ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

  • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 20 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; pour les hommes ayant des partenaires en âge de procréer, une contraception hautement efficace est requise pendant 6 mois ; la contraception hautement efficace est définie comme :

    • Vraie abstinence : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
    • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient

    • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

      • un. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
      • b. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées
  • Les hommes fertiles doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (double barrière) (par exemple, gel spermicide plus préservatif) pendant toute la durée de l'étude, et continuer à utiliser la contraception et s'abstenir de concevoir un enfant pendant 6 mois après le médicament à l'étude ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal ; la partenaire féminine du sujet masculin de l'étude doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude
  • Remarque : les méthodes de contraception hormonale (par exemple, orales, injectées, implantées) ne sont pas autorisées
  • Remarque : les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (p. ex., adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec FSH sérique taux > 40 mUI/mL et œstradiol < 20 pg/mL ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau guéri ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur