Pilotundersøgelse af Sonidegib og Buparlisib til behandling af patienter med avanceret eller metastatisk basalcellekarcinom

INKLUSIONSKRITERIER:

• Kan forstå og underskrive informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Metastatisk BCC, histologisk bekræftelse af fjern BCC-metastase
• Metastatisk sygdom, mållæsion skal kunne måles ved hjælp af computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• Lokalt fremskreden BCC er påkrævet for at have en sygdom, der anses for at være inoperabel på grund af betydelig funktionel kompromittering eller for at have en medicinsk kontraindikation til operation
• Nevoid BCC syndrom (Gorlin syndrom) kan deltage i denne undersøgelse, men skal opfylde kriterierne for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom anført ovenfor
• KUN KOHORT 2: En udjævnet inhibitor skal tidligere have været administreret som monoterapi
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplader ≥ 80 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL eller værdier ≥ nedre normalgrænse (LLN) for stedspecifikt laboratorium
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Magnesium ≥ den nedre normalgrænse
• Kalium inden for institutionens normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet [eller ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede]
• Serumbilirubin inden for normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 2

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Forudgående behandling med en P13K-hæmmer
• Kendt overfølsomhed over for buparlisib eller dets hjælpestoffer
• Ubehandlede hjernemetastaser er udelukket; dog kan patienter med tumorer i metastaserende centralnervesystem (CNS) deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afslutning af behandlingen (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og ikke får kortikosteroidbehandling
• Akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis
• Baseline kreatininkinase (CK) > ULN

• Følgende stemningslidelser vurderet af efterforskeren eller en psykiater eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
  • Opfylder cut-off-score på ≥ 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 eller en cut-off på ≥ 15 i Generalized Anxiety Disorder 7-item (GAD-7) humørskalaen, eller vælger et positivt svar af "1, 2 eller 3" til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Diarré ≥ CTCAE grad 2

• Aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved hjælp af QTcF-formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfraktion inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation 3-4)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus [defineret som hæmoglobin A1C (HgA1c) > ULN], steroid-induceret diabetes mellitus eller insulinafhængig diabetes mellitus
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen; hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLco), oxygen (O2) mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​buparlisib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion); patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. filgrastim (granulocyt-kolonistimulerende faktor, G-CSF), sargramostim (granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor, GM-CSF) ≤ 2 uger før start af studiet lægemiddel; behandling med erythropoietin eller darbepoetin, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes

• Patienter, der får kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel

  • Bemærk: topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære) er tilladt; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f.eks. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandlingen er kvalificerede
• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin; urtemedicin omfatter, men er ikke begrænset til perikon, kava, ephedra (ma huang), dehydroepiandrosteron (DHEA), gingko biloba, yohimbe, savpalmetto og ginseng; frugter omfatter cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere Sevilla appelsiner, grapefrugt, pummelos eller eksotiske citrusfrugter
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet; Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage CYP3A-hæmmere er tilladt
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet kræftbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, skal komme sig til en grad 1, før forsøget påbegyndes
• Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Brug af statiner eller andre lægemidler, der vides at forbinde med rhabdomyolyse; disse lægemidler skal seponeres ved tilmelding
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant; lavmolekylært heparin er tilladt

• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode; dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse; kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen

  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller 6 måneders spontan amenoré med serumfollikelstimulerende hormonniveauer (FSH) > 40 mIU/mL (kun for USA: og østradiol < 20 pg/mL) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) mindst 6 uger før; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem 20 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; for mænd med partnere i den fødedygtige alder kræves højeffektiv prævention i 6 måneder; den yderst effektive prævention er defineret som enten:

    • Ægte afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient

    • Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

      • en. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • b. Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt
  • Fertile mænd skal bruge højeffektive (dobbeltbarriere) præventionsmetoder (f.eks. sæddræbende gel plus kondom) i hele undersøgelsens varighed, og fortsætte med at bruge prævention og afstå fra at blive far til et barn i 6 måneder efter undersøgelseslægemidlet; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske; kvindelig partner til et mandligt forsøgsperson bør anvende højeffektiv prævention under dosering af et hvilket som helst forsøgsmiddel og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien
  • Bemærk: hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede, implanterede) er ikke tilladt
  • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke fødedygtige, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum FSH niveauer > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/ml eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ af livmoderhalsen
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator