Estudo Piloto de Sonidegib e Buparlisib no Tratamento de Pacientes com Carcinoma Basocelular Avançado ou Metastático

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Capaz de compreender e assinar o consentimento informado
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• CBC metastático, confirmação histológica de metástase de CBC à distância
• Doença metastática, a lesão alvo deve ser mensurável usando tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• CBC localmente avançado é necessário para ter doença considerada inoperável devido a comprometimento funcional significativo ou ter contraindicação médica para cirurgia
• A síndrome de CBC nevóide (síndrome de Gorlin) pode ser incluída neste estudo, mas deve atender aos critérios para doença localmente avançada ou metastática listada acima
• SOMENTE COORTE 2: Um inibidor Smoothened deve ter sido previamente administrado como monoterapia
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 80 x10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL ou valores ≥ limite inferior do normal (LLN) para laboratório específico do local
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• Magnésio ≥ o limite inferior do normal
• Potássio dentro dos limites normais para a instituição
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal [ou ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas]
• Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou ≤ 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min
• Amilase sérica ≤ LSN
• Lipase sérica ≤ LSN
• Glicemia plasmática em jejum ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Tratamento prévio com um inibidor de P13K
• Hipersensibilidade conhecida ao buparlisib ou aos seus excipientes
• Metástases cerebrais não tratadas são excluídas; no entanto, pacientes com tumores metastáticos do sistema nervoso central (SNC) podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia), estiver clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não estiver recebendo corticoterapia
• Doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica
• Linha de base creatinina quinase (CK) > LSN

• Os seguintes transtornos do humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
  • ≥ Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3 de ansiedade
  • Atende à pontuação de corte de ≥ 12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ)-9 ou um ponto de corte de ≥ 15 na escala de humor de 7 itens do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a questão número 9 sobre potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
• Diarreia ≥ CTCAE grau 2

• Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • QTc > 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional 3-4 da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• O paciente tem diabetes mellitus mal controlado [definido como hemoglobina A1C (HgA1c) > LSN], diabetes mellitus induzido por esteroides ou diabetes mellitus dependente de insulina
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Deterioração sintomática significativa da função pulmonar; se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas dos volumes pulmonares previstos, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLco), saturação de oxigênio (O2) em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de buparlisibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado); pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim (fator estimulante de colônias de granulócitos, G-CSF), sargramostim (fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes do início do estudo medicamento; a terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo

• Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor

  • Observação: aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalatórios (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares) são permitidas; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis
• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo; medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), desidroepiandrosterona (DHEA), gingko biloba, ioimba, saw palmetto e ginseng; frutas incluem os inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
• Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo; observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido
• Os pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo devem se recuperar para um grau 1 antes de iniciar o estudo
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas (excluindo anticorpos monoclonais) ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Uso de estatinas ou outros medicamentos conhecidos por associarem-se à rabdomiólise; esses medicamentos devem ser descontinuados na inscrição
• Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina; heparina de baixo peso molecular é permitida

• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade; anticoncepcionais de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos; anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo; mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 72 horas antes do início do tratamento

  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou 6 meses de amenorreia espontânea com estimulação folicular sérica níveis hormonais (FSH) > 40 mIU/mL (somente para US: e estradiol < 20 pg/mL) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos 6 semanas antes; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 20 meses após a dose final do tratamento do estudo; para homens com parceiras com potencial para engravidar, é necessária uma contracepção altamente eficaz por 6 meses; a contracepção altamente eficaz é definida como:

    • Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente

    • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

      • uma. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
      • b. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos
  • Homens férteis, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes (dupla barreira) (por exemplo, gel espermicida mais preservativo) durante toda a duração do estudo e continuar usando contraceptivos e abster-se de ter filhos por 6 meses após o medicamento do estudo; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro do sexo masculino, a fim de evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal; parceira do sujeito do estudo do sexo masculino deve usar contracepção altamente eficaz durante a dosagem de qualquer agente do estudo e por 16 semanas após a dose final da terapia do estudo
  • Nota: métodos de contracepção hormonal (por exemplo, oral, injetável, implantado) não são permitidos
  • Nota: as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não têm potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com FSH sérico níveis > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C
• História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador