Pilottitutkimus sonidegibistä ja buparlisibista potilaiden hoidossa, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen tyvisolusyöpä

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
• Metastaattinen BCC, histologinen vahvistus kaukaisesta BCC-etäpesäkkeestä
• Metastaattinen sairaus, kohdevaurion on oltava mitattavissa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI)
• Paikallisesti edenneiltä BCC:ltä vaaditaan sairaus, jota pidetään käyttökelvottomaksi merkittävän toimintahäiriön vuoksi, tai jos heillä on lääketieteellinen vasta-aihe leikkaukseen
• Nevoid BCC -oireyhtymä (Gorlin-oireyhtymä) voi ilmoittautua tähän tutkimukseen, mutta sen on täytettävä yllä luetellut paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin kriteerit
• VAIN KOHORTTI 2: Tasoitettua inhibiittoria on täytynyt olla aiemmin annettu monoterapiana
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet ≥ 80 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hb) > 9 g/dl tai arvot ≥ normaalin alaraja (LLN) paikkakohtaisessa laboratoriossa
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bifosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Magnesium ≥ normaalin alaraja
• Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella [tai ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja esiintyy]
• Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai ≤ 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin syndrooma)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
• Seerumin amylaasi ≤ ULN
• Seerumin lipaasi ≤ ULN
• Plasman paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2

POISTAMISKRITEERIT:

• Aiempi hoito P13K-estäjällä
• Tunnettu yliherkkyys buparlisibille tai sen apuaineille
• Hoitamattomat aivometastaasit suljetaan pois; potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus), on kliinisesti vakaa tutkimukseen saapuessaan eikä saa kortikosteroidihoito
• Akuutti tai krooninen maksa-, munuaissairaus tai haimatulehdus
• Lähtötason kreatiniinikinaasi (CK) > ULN

• Seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioimina tai potilaan mielialan arviointikyselyn tuloksena:

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita)
  • ≥ Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) asteen 3 ahdistuneisuus
  • Täyttää rajapisteen ≥ 12 potilaan terveyskyselyssä (PHQ)-9 tai rajan ≥ 15 yleistyneen ahdistuneisuushäiriön 7-kohdan mielialaasteikossa (GAD-7), tai valitsee positiivisen vastauksen "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 koskien mahdollisia itsemurha-ajatuksia PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
• Ripuli ≥ CTCAE aste 2

• Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • QTc > 450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) (käyttäen QTcF-kaavaa)
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti

• Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisina seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus 3-4)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus [määritelty hemoglobiini A1C (HgA1c) > ULN], steroidien aiheuttama diabetes mellitus tai insuliinista riippuvainen diabetes mellitus
• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
• Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen; Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien keuhkojen ennakoitujen tilavuuksien mittaaminen, keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky (DLco), happi (O2) saturaatio levossa huoneen ilmassa, tulisi harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa buparlisibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio); potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
• Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. filgrastiimi (granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, G-CSF), sargramostiimi (granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla

  • Huomautus: paikalliset lääkkeet (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäiset) ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasseja ja jotka saavat vakaata pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia.
• Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; kasviperäisiä lääkkeitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), dehydroepiandrosteroni (DHEA), gingko biloba, yohimbe, saw palmetto ja ginseng; hedelmiä ovat sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät
• Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A-estäjien kanssa on sallittua
• Potilaiden, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tulee toipua 1. asteeseen ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet), joiden puoliintumisaika on ≤ 5 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• statiinilääkkeiden tai muiden lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään liittyvän rabdomyolyysiin; näiden lääkkeiden käyttö on lopetettava ilmoittautumisen yhteydessä
• Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia; pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu

• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää; molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä kokeen ajan; sytokromi P450 -vuorovaikutukset voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista

  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai 6 kuukauden spontaani amenorrea ja seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) -tasot > 40 mIU/ml (vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään 6 viikkoa ennen; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 20 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; miehillä, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, vaaditaan erittäin tehokas ehkäisy 6 kuukauden ajan; erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

    • Todellinen raittius: kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä); tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani

    • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

      • a. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
      • b. Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
  • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskeiset tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja
  • Hedelmällisten miesten on käytettävä erittäin tehokkaita (kaksoiseste) ehkäisymenetelmiä (esim. siittiöitä tappavaa geeliä ja kondomia) koko tutkimuksen ajan ja jatkettava ehkäisyn käyttöä ja pidättäydyttävä synnyttämästä lasta 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen; kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta; Tutkittavan miespuolisen kumppanin tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä minkä tahansa tutkimusaineen annostelun aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
  • Huomautus: hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena, implantoituna) eivät ole sallittuja
  • Huomautus: naisen katsotaan olevan postmenopausaalinen, eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukainen, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuusi kuukautta spontaania kuukautisia seerumin FSH:n kanssa. tasot > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai niille on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Tunnettu diagnoosi: ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, hepatiitti B tai hepatiitti C
• Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai in situ leikattu kohdunkaulan karsinooma
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa