Badanie pilotażowe sonidegibu i buparlizybu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Potrafi zrozumieć i podpisać świadomą zgodę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• BCC z przerzutami, histologiczne potwierdzenie odległych przerzutów BCC
• Choroba z przerzutami, zmiana docelowa musi być mierzalna za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Miejscowo zaawansowany BCC musi mieć chorobę, która jest uważana za nieoperacyjną z powodu znacznego upośledzenia czynnościowego lub mieć medyczne przeciwwskazania do operacji
• Zespół Nevoid BCC (zespół Gorlina) może zostać włączony do tego badania, ale musi spełniać wymienione powyżej kryteria choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami
• TYLKO KOHORTA 2: Inhibitor wygładzany musi być wcześniej podawany w monoterapii
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Płytki krwi ≥ 80 x10^9/l
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL lub wartości ≥ dolna granica normy (DGN) dla laboratorium specyficznego dla ośrodka
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Magnez ≥ dolna granica normy
• Potas w granicach normy dla instytucji
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie [lub ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby]
• Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
• Amylaza w surowicy ≤ GGN
• Lipaza w surowicy ≤ GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem P13K
• Znana nadwrażliwość na buparlizyb lub na jego substancje pomocnicze
• Nieleczone przerzuty do mózgu są wykluczone; jednak pacjenci z przerzutowymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent jest > 4 tygodnie od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub operacji), jest klinicznie stabilny w momencie włączenia do badania i nie otrzymuje terapia kortykosteroidami
• Ostra lub przewlekła choroba wątroby, nerek lub zapalenie trzustki
• Wyjściowa kinaza kreatyniny (CK) > GGN

• Następujące zaburzenia nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień lęku 3
  • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥ 12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ)-9 lub punkt odcięcia ≥ 15 w 7-punktowej skali nastroju ogólnego zespołu lękowego (GAD-7) lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
• Biegunka ≥ stopnia 2. wg CTCAE

• Czynna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • QTc > 450 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTcF)
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa 3-4 według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę [zdefiniowaną jako hemoglobina A1C (HgA1c) > GGN], cukrzycę indukowaną steroidami lub cukrzycę insulinozależną
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące stany medyczne (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem
• Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc; jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie testów czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLco), nasycenia tlenem (O2) w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków płucnych
• upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie buparlizybu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego); pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastymem (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, G-CSF), sargramostimem (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania lek; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku

• Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym

  • Uwaga: dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe); kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy otrzymują stabilne leczenie kortykosteroidami w małej dawce (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca zwyczajnego, kava, efedrynę (ma huang), dehydroepiandrosteron (DHEA), miłorząb japoński, johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; owoce obejmują inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A
• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową przez ≤ 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku, muszą powrócić do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Stosowanie statyn lub innych leków, o których wiadomo, że mogą powodować rabdomiolizę; leki te należy odstawić w momencie rejestracji
• Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub jakiegokolwiek innego leku przeciwzakrzepowego będącego pochodną kumadyny; dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji; środki antykoncepcyjne o podwójnej barierze muszą być stosowane w okresie próbnym przez obie płcie; interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu; kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzednich 12 kolejnych miesięcy), muszą ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia

  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6 miesięcy samoistnego braku miesiączki z surowiczą stymulacją pęcherzyków poziom hormonu (FSH) > 40 mIU/ml (tylko dla US: i estradiol < 20 pg/ml) lub przebyta chirurgiczna obustronna resekcja jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej 6 tygodni wcześniej; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; w przypadku mężczyzn z partnerami w wieku rozrodczym wymagana jest wysoce skuteczna antykoncepcja przez 6 miesięcy; wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    • Prawdziwa abstynencja: kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
    • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

    • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

      • a. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      • b. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone
  • Płodni mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczną (podwójną barierę) metodę antykoncepcji (np. żel plemnikobójczy plus prezerwatywę) przez cały czas trwania badania i kontynuować stosowanie antykoncepcji oraz powstrzymać się od spłodzenia dziecka przez 6 miesięcy po przyjęciu badanego leku; prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny; partnerka badanego mężczyzny powinna stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania dowolnego badanego środka i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii
  • Uwaga: hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane, wszczepiane) są niedozwolone
  • Uwaga: kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki z FSH w surowicy poziomy > 40 mIU/ml i estradiol < 20 pg/ml lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej sześć tygodni temu; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• Znane rozpoznanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem