Pilotstudie av Sonidegib og Buparlisib ved behandling av pasienter med avansert eller metastatisk basalcellekarsinom

INKLUSJONSKRITERIER:

• Kunne forstå og signere informert samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Metastatisk BCC, histologisk bekreftelse av fjern BCC-metastase
• Metastatisk sykdom, mållesjon må kunne måles ved hjelp av datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI)
• Lokalt avansert BCC kreves for å ha sykdom som anses å være inoperabel på grunn av betydelig funksjonell kompromittering eller for å ha en medisinsk kontraindikasjon for kirurgi
• Nevoid BCC syndrom (Gorlin syndrom) kan delta i denne studien, men må oppfylle kriteriene for lokalt avansert eller metastatisk sykdom som er oppført ovenfor
• KUN KOHORT 2: En jevnet inhibitor må tidligere ha blitt administrert som monoterapi
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplater ≥ 80 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL eller verdier ≥ nedre normalgrense (LLN) for stedsspesifikke laboratorier
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bifosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
• Magnesium ≥ nedre normalgrense
• Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet [eller ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede]
• Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Tidligere behandling med en P13K-hemmer
• Kjent overfølsomhet overfor buparlisib eller dets hjelpestoffer
• Ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert; pasienter med metastaserende svulster i sentralnervesystemet (CNS) kan imidlertid delta i denne studien, hvis pasienten er > 4 uker fra avsluttet terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og ikke får kortikosteroidbehandling
• Akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt
• Baseline kreatininkinase (CK) > ULN

• Følgende stemningslidelser vurdert av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
  • ≥ Vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCAE) grad 3 angst
  • Oppfyller grenseverdien på henholdsvis ≥ 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 eller en cut-off på ≥ 15 i stemningsskalaen for generalisert angstlidelse 7-element (GAD-7), eller velger en positiv respons av "1, 2 eller 3" til spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
• Diaré ≥ CTCAE grad 2

• Aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved bruk av QTcF-formelen)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt

• Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering 3-4)
  • Dokumentert kardiomyopati
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus [definert som hemoglobin A1C (HgA1c) > ULN], steroidindusert diabetes mellitus eller insulinavhengig diabetes mellitus
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen; hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLco), oksygen (O2) metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av buparlisib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
• Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. filgrastim (granulocytt-kolonistimulerende faktor, G-CSF), sargramostim (granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor, GM-CSF) ≤ 2 uker før studiestart medikament; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin

• Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel

  • Merk: topiske applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære) er tillatt; Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f.eks. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert
• Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin; urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), dehydroepiandrosteron (DHEA), gingko biloba, yohimbe, sagpalmetto og ginseng; frukt inkluderer cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere Sevilla appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikamentet; Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt
• Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet, må komme seg til en grad 1 før forsøket starter
• Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Bruk av statiner eller andre medisiner som er kjent for å assosiere med rabdomyolyse; disse legemidlene må seponeres ved påmelding
• Pasienter som har mottatt bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulanter av coumadinderivat; lavmolekylært heparin er tillatt

• Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode; doble barriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien; kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 måneder på rad (dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før behandlingsstart

  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller 6 måneder med spontan amenoré med serumfollikkelstimulerende hormonnivåer (FSH) > 40 mIU/mL (kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) minst 6 uker før; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder

  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom 20 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen; for menn med partnere i fertil alder, er svært effektiv prevensjon nødvendig i 6 måneder; den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

    • Ekte avholdenhet: når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); for kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

    • Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

      • en. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • b. Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt
  • Fertile menn må bruke svært effektive (dobbeltbarriere) prevensjonsmetoder (f.eks. sæddrepende gel pluss kondom) under hele studiens varighet, og fortsette å bruke prevensjon og avstå fra å bli far til et barn i 6 måneder etter studiemedisinen; det kreves at kondom brukes også av vasektomiserte menn samt under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av studiebehandlingen via sædvæske; kvinnelig partner til mannlig forsøksperson bør bruke svært effektiv prevensjon under dosering av ethvert studiemiddel og i 16 uker etter siste dose av studieterapi
  • Merk: hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. orale, injiserte, implanterte) er ikke tillatt
  • Merk: kvinner betraktes som postmenopausale og ikke fødedyktige hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum FSH nivåer > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/ml eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, hepatitt B eller hepatitt C
• Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen