Пилотное исследование сонидегиба и бупарлисиба при лечении пациентов с распространенной или метастатической базально-клеточной карциномой

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Способен понять и подписать информированное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Метастатический базальноклеточный рак, гистологическое подтверждение отдаленного метастазирования базальноклеточного рака
• Метастатическое заболевание, целевое поражение должно быть измерено с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• Местно-распространенный БКК требуется при заболевании, которое считается неоперабельным из-за значительного функционального нарушения или при наличии медицинских противопоказаний к хирургическому вмешательству.
• Синдром невоидной БКК (синдром Горлина) может быть включен в это исследование, но должен соответствовать критериям местно-распространенного или метастатического заболевания, перечисленным выше.
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ 2: Ингибитор Smoothened должен вводиться ранее в виде монотерапии.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты ≥ 80 x 10 ^ 9 / л
• Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл или значения ≥ нижнего предела нормы (LLN) для конкретной лаборатории
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
• Магний ≥ нижней границы нормы
• Калий в пределах нормы для учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы [или ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печень]
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
• Амилаза сыворотки ≤ ВГН
• Липаза сыворотки ≤ ВГН
• Глюкоза плазмы натощак ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Предшествующее лечение ингибитором P13K
• Известная гиперчувствительность к бупарлисибу или его вспомогательным веществам.
• Нелеченные метастазы в головной мозг исключены; однако пациенты с метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать в этом исследовании, если пациент находится > 4 недель после завершения терапии (включая лучевую и / или хирургическую), клинически стабилен на момент включения в исследование и не получает кортикостероидная терапия
• Острые или хронические заболевания печени, почек или панкреатит
• Базовый уровень креатининкиназы (КК) > ВГН

• Следующие аффективные расстройства по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
  • ≥ Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), тревога 3 степени
  • Достигает порогового значения ≥ 12 баллов по Опроснику здоровья пациента (PHQ)-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения из 7 пунктов генерализованного тревожного расстройства (GAD-7) соответственно или выбирает положительный ответ от «1, 2 или 3» к вопросу № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
• Диарея ≥ степени 2 по CTCAE

• Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • QTc > 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (по формуле QTcF)
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации 3-4)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет [определяется как гемоглобин A1C (HgA1c) > ВГН], стероид-индуцированный сахарный диабет или инсулинозависимый сахарный диабет.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
• Значительное симптоматическое ухудшение функции легких; при наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть легочные функциональные тесты, включая измерения прогнозируемых объемов легких, диффузионную способность легких для монооксида углерода (DLco), насыщение кислородом (O2) в покое на комнатном воздухе.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию бупарлисиба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки); пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее
• Пациенты, получавшие лечение гемопоэтическими колониестимулирующими факторами (например, филграстим (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, Г-КСФ), сарграмостим (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ГМ-КСФ) ≤ 2 недель до начала исследования препарат; терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, если она начата не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.

• Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами.

  • Примечание: разрешено местное применение (например, при сыпи), ингаляционные спреи (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные); пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые получают стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие
• Пациенты, принимавшие лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), гингко билоба, йохимбе, пальметто и женьшень; фрукты включают ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) апельсины севильи, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата; обратите внимание, что допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A
• Пациенты, получавшие химиотерапию или таргетную противораковую терапию в течение ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата, должны восстановиться до степени 1 перед началом исследования.
• Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) ≤ 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Использование статинов или других лекарств, которые, как известно, связаны с рабдомиолизом; эти препараты должны быть прекращены при зачислении
• Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина; разрешен низкомолекулярный гепарин

• Беременные или кормящие грудью женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью; двойные барьерные противозачаточные средства должны использоваться представителями обоих полов на протяжении всего испытания; на пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования; женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т.е. у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала лечения

  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или 6 месяцев спонтанной аменореи с сывороточной фолликулостимулирующей стимуляцией. уровни гормонов (ФСГ) > 40 мМЕ/мл (только для УЗИ: и эстрадиола < 20 пг/мл) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) по крайней мере за 6 недель до этого; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала

  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 20 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; мужчинам, имеющим партнерш с детородным потенциалом, требуется высокоэффективная контрацепция в течение 6 месяцев; Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
    • Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
    • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    • Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

      • а. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
      • б. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются.
  • Фертильные мужчины должны использовать высокоэффективные (двойной барьер) методы контрацепции (например, спермицидный гель плюс презерватив) на протяжении всего исследования, а также продолжать использовать контрацепцию и воздерживаться от отцовства ребенка в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить введение исследуемого препарата через семенную жидкость; партнерша исследуемого мужчины-мужчины должна использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема любого исследуемого агента и в течение 16 недель после последней дозы исследуемой терапии.
  • Примечание: гормональные методы контрацепции (например, пероральные, инъекционные, имплантированные) не допускаются.
  • Примечание: женщина считается находящейся в постменопаузе и не способной к деторождению, если у нее была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с ФСГ в сыворотке. уровни > 40 мМЕ/мл и эстрадиол < 20 пг/мл или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки.
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.