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Selinexor 和 Ibrutinib 治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者

2025年5月22日 更新者：Jennifer Woyach

Selinexor (KPT-330)（一种选择性核输出抑制剂）和 Ibrutinib（一种布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂）在复发难治性慢性淋巴细胞白血病或侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中的剂量递增研究

该 I 期试验研究了 selinexor 与 ibrutinib 一起用于治疗慢性淋巴细胞白血病或侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的副作用和最佳剂量，这些患者在经过一段时间的改善后复发或对治疗无反应。 化疗中使用的药物，如 selinexor，以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。 Ibrutinib 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。 将 selinexor 与 ibrutinib 一起服用可能是治疗慢性淋巴细胞白血病或侵袭性非霍奇金淋巴瘤的更好方法。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定selinexor和ibrutinib联合治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）/B细胞幼淋巴细胞白血病（PLL）或侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的最大耐受剂量（非霍奇金淋巴瘤）。

次要目标：

I. 表征 selinexor 和依鲁替尼联合治疗复发或难治性 CLL/SLL/PLL 或侵袭性 NHL 患者的安全性和耐受性。

二。 表征 selinexor 和 ibrutinib 组合在复发或难治性 CLL/SLL/PLL 或侵袭性 NHL 患者中的药代动力学 (PK) 特性。

三、 获得关于 selinexor 和 ibrutinib 联合治疗复发或难治性 CLL/SLL/PLL 或侵袭性 NHL 患者疗效的初步证据。

四、 获得与 CLL/SLL/PLL 核型和免疫球蛋白可变重链 (IgVH) 突变状态和DLBCL 亚型，分别。

V. 评估接受 selinexor 和 ibrutinib 联合治疗的复发或难治性 CLL/SLL/PLL 患者对 B 细胞受体信号通路的抑制作用。

六。 评估复发或难治性 CLL/SLL/PLL 患者接受 selinexor 治疗后肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白定位的变化，以及与反应相关的变化。

七。 初步评估selinexor和ibrutinib原发性和继发性耐药的潜在原因。

八。 测量外周血单核细胞中 selinexor 和代谢物的细胞内水平，并确定这与药效学效应和临床结果的关系。

大纲：这是一项 selinexor 的剂量递增研究。

患者在第 1 疗程的第 8-28 天和后续疗程的第 1-28 天口服依鲁替尼 (PO)，第 1 天每周两次 (BID) 或第 1 天和第 3 天每两周一次。疗程每 28 次重复一次在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下的天数。

完成研究治疗后，患者在 4 周时接受随访，此后每 6 个月随访一次。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

34

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84112
        • Huntsman Cancer Institute

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 根据 CLL/SLL/B 细胞 PLL 国际研讨会或这些变体（IWCLL 或世界卫生组织 [WHO] 标准）的组织学确诊为 CLL，并且符合治疗标准或需要细胞减灭术以进行干细胞移植或替代疗法细胞疗法；或者
  • 根据世界卫生组织的诊断标准，经组织学确诊为新发套细胞淋巴瘤 (MCL) 或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，或处于从惰性淋巴瘤（包括未另行说明的 DLBCL）转化的情况下非霍奇金淋巴瘤；和
  • 患者必须接受过至少一种 CLL 或 NHL 既往治疗，需要额外治疗，并符合复发或难治性疾病的标准；他们可能不适合治疗；疾病复发被定义为先前达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者，但在六个月或更长时间后显示出疾病进展的证据；难治性疾病定义为在最后一次抗白血病或抗淋巴瘤治疗后六个月内出现进展，或任何低于 CR 或 PR 的反应
  • 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 =< 2
  • NHL 患者在进入研究之前必须有客观的、有记录的疾病证据
  • 在没有骨髓受累的情况下，血小板计数 >= 50,000/mm^3；骨髓受累患者仅需血小板计数30,000/mm^3
  • 在没有骨髓受累的情况下绝对中性粒细胞计数 >= 1000/mm^3
  • 肌酐清除率（根据 Cockroft Gault 方程计算 = [140-年龄] * 质量 [kg]/[72 * 肌酐 mg/dL）>= 30mL/min
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) < 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍
  • 总胆红素 =< 2.0 x ULN
  • 有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者必须同意在研究期间和完成最后一次治疗后的 2 个月内使用有效的避孕方法
  • 育龄女性必须在首次研究给药后 3 天内的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 妊娠试验结果为阴性；手术绝育或> 45岁且> 2年没有月经的女性患者可以免除β-HCG妊娠试验
  • 近期（< 6 个月）有静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗史的乙型肝炎聚合酶链反应 (PCR) 阴性患者符合条件；有乙型肝炎病史（表面抗原或核心抗体阳性和 PCR 阳性）的患者必须在研究治疗期间和完成所有治疗后服用拉米夫定或等效药物一年；核心抗体阳性但 PCR 阴性的 IVIG 患者无需采取预防措施
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

  • 同时接受任何其他研究药物的患者

  • 接受过治疗的患者：

    • 放疗或化疗 =< 4 周
    • 丝裂霉素 C、亚硝基脲或放射免疫疗法 =< 6 周，或
    • 免疫疗法或靶向疗法（例如激酶抑制剂）=<第 1 周期第 1 天之前的 2 周（已经接受依鲁替尼治疗的患者除外）
    • 只要剂量在第 1 周期第 1 天逐渐减少至相当于每天 =< 10 mg 口服强的松，则允许使用姑息类固醇治疗疾病相关症状
  • 在第 1 周期第 1 天之前接受过自体或同种异体干细胞移植 =< 4 周或患有活动性移植物抗宿主病的患者被排除在外
  • 无法吞咽胶囊的患者、无法控制的呕吐或腹泻或严重影响胃肠功能和/或抑制小肠吸收的疾病，例如：吸收不良综合征、小肠切除术或影响小肠的炎症性肠病控制不佳
  • 低于理想体重 20% 的患者
  • 患者不得接受华法林全身抗凝治疗；患者必须在入组前 30 天停用华法林；需要使用华法林以外的药物进行抗凝的患者不会被排除在外，但必须在入组前由主要研究者进行审查
  • 由于依鲁替尼被细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4/5 (CYP3A4/5) 广泛代谢，因此患者无需使用 CYP3A4/5 的强抑制剂或诱导剂继续治疗
  • 患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型或丙型肝炎的患者
  • 继发性恶性肿瘤患者需要积极的全身治疗，这会干扰对 selinexor 疗效或毒性的解释； （注：基底或鳞状皮肤癌、宫颈原位癌、需要激素治疗的局限性乳腺癌或局限性前列腺癌患者（格里森评分 < 5 是允许的）
  • 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 受累的 CLL 或淋巴瘤患者； （有 CNS CLL 或淋巴瘤病史且处于缓解期的患者有资格参加试验）
  • 怀孕或哺乳期患者；如果母亲接受 selinexor 治疗，则应停止母乳喂养
  • 患者必须已从之前的治疗或放疗中恢复到 1 级或以下的所有毒性（不包括脱发）
  • 患者可能在入组后 10 天内未进行过大手术，或在入组后 7 天内未进行过小手术；小手术的例子包括牙科手术、插入静脉通路装置、皮肤活检或关节抽吸；关于手术是大手术还是小手术的决定可以由主治医师自行决定
  • 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况
  • 视力明显下降的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（selinexor，ibrutinib）
患者在课程1的第8-28天和第1-28天接受ibrutinib po，并在后续课程中每周或在第1和第3天双周进行Selinexor PO进行。
其他：实验室生物标志物分析
相关研究
其他：药理研究
相关研究
其他名称：
  • 药理学研究
药品：Selinexor
给定采购订单
其他名称：
  • CRM1 核输出抑制剂 KPT-330
  • KPT-330
  • 核输出选择性抑制剂 KPT-330
  • 正弦波 KPT-330
药品：依鲁替尼
给定采购订单
其他名称：
  • PCI-32765
  • 因布鲁维察
  • BTK 抑制剂 PCI-32765
  • CRA-032765

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Selinexor的最大耐受剂量
大体时间：第28天
确定在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）/B-细胞催生性白血病（PLL）或侵袭性非链球菌（侵袭性的非链型胶质酶（NHL）的患者中，selinexor和ibrutinib剂量的最大耐受剂量。
第28天
Ibrutinib的最大耐受剂量
大体时间：第28天
确定在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）/B-细胞催生性白血病（PLL）或侵袭性非链球菌（侵袭性的非链型胶质酶（NHL）的患者中，selinexor和ibrutinib剂量的最大耐受剂量。
第28天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
CTCAE V4分级的毒性参与者的数量为3级或更高
大体时间：最多4年
毒性将按类型和等级列表，并以摘要形式显示。 此外，开始/完成的课程数量，需要减少剂量的患者数量以及休假的原因可以总结以评估治疗耐受性。
最多4年
临床反应定义为具有CR或PR的临床反应
大体时间：最多4年
根据实体瘤标准（RECIST V1.0）的按响应评估标准进行目标病变，并通过MRI评估：完全反应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；总体响应（OR）= Cr + Pr。
最多4年
无进展生存（PFS）
大体时间：疾病进展或死亡的研究日期，首先评估了4年
无进展生存期（PFS）：从研究入学日期到疾病进展或死亡的PFS，以先到者为准。 在上次通过体格检查和实验室研究与反应评估时，不进步或死亡的患者将受到审查。
疾病进展或死亡的研究日期，首先评估了4年
总生存（OS）
大体时间：评估长达5年的研究日期入学日期
从研究入学日期到死亡的总生存期（OS）。 不死的患者将在上次接触时进行审查。 这将在每个队列中分析
评估长达5年的研究日期入学日期

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
药代动力学参数
大体时间：第 1 天第 1 天和第 22 天（吞服胶囊前 10 分钟内），第 30 分钟、第 1、2、4、8 和 24 小时
曲线下面积、干预半衰期 (t1/2)、清除率、最大浓度、达到峰值浓度的时间、稳态浓度、谷值估计和蓄积的估计 t1/2。 通过采集血样进行测量并报告为连续变量。 使用非隔间和隔间方法计算，并使用描述性统计数据进行总结。
第 1 天第 1 天和第 22 天（吞服胶囊前 10 分钟内），第 30 分钟、第 1、2、4、8 和 24 小时
B 细胞受体通路下调或抑制标志物的变化
大体时间：长达 4 年的基线
下调或抑制 B 细胞受体通路的标志物，包括 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 表达和脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 磷酸化、v-akt 小鼠胸腺瘤病毒癌基因同系物 1 (AKT) 和细胞外信号调节激酶 (ERK) 将在可行的情况下进行治疗前和治疗后评估，并作为连续测量报告。
长达 4 年的基线
肿瘤抑制蛋白和癌基因蛋白以及信使核糖核酸 (mRNA) 定位的变化
大体时间：长达 4 年的基线
肿瘤抑制和癌基因蛋白和 mRNA、肿瘤蛋白 53 (P53)、p73、B 细胞淋巴瘤 (Bcl)-2、myc 原癌基因蛋白 (c-myc)、Bcl-6、核因子-kappa 定位的变化B (NFκB)/I kappa B (IκB)、叉头盒蛋白 O3 alpha (FOXO3a) 和 FOXO1 将通过血液样本采集进行测量，通过免疫印迹进行分析，并报告为在每个时间点在细胞核中观察到的蛋白质片段的百分比。 将使用箱线图和/或单独的线图以图形方式探索表达的变化，以及使用重复测量模型进行分析。
长达 4 年的基线

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Jennifer Woyach

合作者

Karyopharm Therapeutics Inc

调查人员

  • 首席研究员：Jennifer Woyach, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年6月9日

初级完成 (实际的)

2022年4月18日

研究完成 (实际的)

2022年4月18日

研究注册日期

首次提交

2014年11月25日

首先提交符合 QC 标准的

2014年11月25日

首次发布 (估计的)

2014年11月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年6月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年5月22日

最后验证

2025年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • OSU-14087
  • NCI-2014-01493 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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