Селинексор и ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом или агрессивной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз ХЛЛ в соответствии с Международным семинаром по ХЛЛ/СЛЛ/В-клеточному PLL или их варианту (IWCLL или критерии Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]) и соответствие критериям лечения или потребность в циторедукции для трансплантации стволовых клеток или альтернативных клеточная терапия; ИЛИ
• Гистологически подтвержденный диагноз мантийно-клеточной лимфомы (MCL) или диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL) de novo или в условиях трансформации индолентной лимфомы (включая DLBCL, не указанную иначе) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения для диагностики НХЛ; И
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию ХЛЛ или НХЛ, нуждаться в дополнительном лечении и соответствовать критериям рецидивирующего или рефрактерного заболевания; они могут не подходить для лечебной терапии; рецидив заболевания определяется как пациент, который ранее достиг полной ремиссии (CR) или частичной ремиссии (PR), но после периода в шесть или более месяцев демонстрирует признаки прогрессирования заболевания; рефрактерное заболевание определяется как прогрессирование в течение шести месяцев после последней противолейкемической или антилимфомной терапии или любой ответ ниже CR или PR
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Пациенты с НХЛ должны иметь объективные документально подтвержденные признаки заболевания до включения в исследование.
• Количество тромбоцитов >= 50 000/мм^3 при отсутствии поражения костного мозга; пациентам с поражением костного мозга требуется только количество тромбоцитов 30 000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3 при отсутствии поражения костного мозга
• Клиренс креатинина (рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта = [140-возраст] * масса [кг]/[72 * креатинин мг/дл) >= 30 мл/мин
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 2,0 x ВГН
• Пациенты женского пола, способные к размножению, и пациенты мужского пола, у которых есть партнеры, способные к размножению, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции в ходе исследования и в течение 2 месяцев после завершения их последнего лечения.
• Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) в течение 3 дней после первой исследуемой дозы; пациентки, подвергшиеся хирургической стерилизации или старше 45 лет, у которых не было менструаций в течение > 2 лет, могут отказаться от теста на беременность с бета-ХГЧ
• Пациенты с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита В, которые недавно (< 6 месяцев) получали внутривенную терапию иммуноглобулином (ВВИГ), имеют право на участие; пациенты с гепатитом В в анамнезе (положительный результат на поверхностный антиген или ядерное антитело и положительная ПЦР) должны принимать ламивудин или эквивалентный препарат во время исследуемой терапии и в течение одного года после завершения всей терапии; пациенты, принимающие ВВИГ и имеющие положительный результат на основные антитела, но отрицательный результат ПЦР, не обязаны проходить профилактику
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые одновременно получают какие-либо другие исследуемые агенты

• Пациенты, получившие:

  • Лучевая или химиотерапия =< 4 недель
  • Митомицин С, препараты нитромочевины или радиоиммунотерапия = < 6 недель или
  • Иммунотерапия или таргетная терапия (например, ингибиторы киназы) = < 2 недель до 1-го дня цикла 1 (за исключением пациентов, уже принимающих ибрутиниб)
  • Паллиативные стероиды при симптомах, связанных с заболеванием, разрешены, если доза снижается до эквивалента = < 10 мг перорального преднизолона в день в цикле 1, день 1.
• Исключаются пациенты, перенесшие аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток =< 4 недель до 1-го дня цикла 1 или имеющие активную реакцию «трансплантат против хозяина».
• Пациенты, неспособные проглотить капсулы, пациенты с неконтролируемой рвотой или диареей или заболеванием, значительно влияющим на функцию желудочно-кишечного тракта и/или ингибирующим всасывание в тонкой кишке, например: синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или плохо контролируемое воспалительное заболевание кишечника с поражением тонкой кишки
• Пациенты, масса тела которых на 20% ниже их идеальной массы тела.
• Пациенты не должны получать системную антикоагулянтную терапию варфарином; пациенты должны отказаться от приема варфарина за 30 дней до включения в исследование; пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия агентом, отличным от варфарина, не будут исключены, но должны быть рассмотрены главным исследователем до включения в исследование
• Поскольку ибрутиниб активно метаболизируется цитохромом Р450, семейством 3, подсемейством А, полипептидом 4/5 (CYP3A4/5), пациентам не требуется продолжительная терапия сильным ингибитором или индуктором CYP3A4/5.
• Пациенты с активным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом В или С
• Пациенты со вторичным злокачественным новообразованием, требующим активной системной терапии, которая будет мешать интерпретации эффективности или токсичности селинексора; (Примечание: пациенты с базальной или плоскоклеточной карциномой кожи, раком шейки матки in situ, локализованным раком молочной железы, требующим гормональной терапии, или локализованным раком предстательной железы (допускается оценка по шкале Глисона < 5)
• Пациенты с активным известным поражением центральной нервной системы (ЦНС) ХЛЛ или лимфомой; (пациенты с ХЛЛ ЦНС или лимфомой в анамнезе, находящиеся в стадии ремиссии, имеют право на участие в исследовании)
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает селинексор
• Пациенты должны восстановить все токсические эффекты от предыдущей терапии или облучения до степени 1 или ниже (за исключением алопеции).
• Пациенты могли не подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение 10 дней после включения или незначительным хирургическим вмешательствам в течение 7 дней после включения; примеры малой хирургии включают стоматологическую хирургию, введение устройства для венозного доступа, биопсию кожи или аспирацию сустава; решение о том, является ли операция большой или малой, может быть принято по усмотрению лечащего врача.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с выраженным снижением остроты зрения