Selinexor e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria o linfoma no Hodgkin agresivo

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico histológicamente confirmado de CLL según el Taller internacional sobre CLL/SLL/PLL de células B o una variante de estos (IWCLL o Criterios de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) y cumple con los criterios para el tratamiento o tiene necesidad de citorreducción para trasplante de células madre o una alternativa terapia celular; O
• Un diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de células del manto (MCL) o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de novo o en el contexto de la transformación de un linfoma indolente (incluyendo DLBCL no especificado de otra manera) de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de LNH; Y
• Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo para CLL o NHL, necesitar tratamiento adicional y cumplir con los criterios de enfermedad recidivante o refractaria; pueden no ser candidatos para la terapia curativa; la enfermedad recidivante se define como un paciente que previamente logró una remisión completa (RC) o una remisión parcial (PR), pero después de un período de seis o más meses demuestra evidencia de progresión de la enfermedad; la enfermedad refractaria se define como la progresión dentro de los seis meses posteriores a la última terapia antileucémica o antilinfoma, o cualquier respuesta inferior a una RC o PR
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Los pacientes con LNH deben tener evidencia objetiva y documentada de la enfermedad antes de ingresar al estudio.
• Recuento de plaquetas >= 50 000/mm^3 en ausencia de afectación de la médula ósea; los pacientes con afectación de la médula ósea solo requieren un recuento de plaquetas de 30.000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3 en ausencia de afectación de la médula ósea
• Aclaramiento de creatinina (calculado por la ecuación de Cockroft Gault = [140 años] * masa [kg]/[72 * creatinina mg/dl) >= 30 ml/min
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 2,0 x LSN
• Las pacientes con capacidad reproductiva y los pacientes masculinos que tienen parejas con capacidad reproductiva deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio y durante los 2 meses posteriores a la finalización de su último tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta en suero dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del estudio; Las pacientes esterilizadas quirúrgicamente o que tienen más de 45 años y no han tenido menstruaciones durante más de 2 años pueden no someterse a la prueba de embarazo beta-HCG.
• Los pacientes que son negativos a la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B y que tienen un historial reciente (< 6 meses) de terapia con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) son elegibles; los pacientes con antecedentes de hepatitis B (antígeno de superficie o anticuerpo central positivo y PCR positivo) deben tomar lamivudina o un fármaco equivalente durante la terapia del estudio y durante un año después de completar toda la terapia; los pacientes en IVIG que son positivos para anticuerpos básicos pero PCR negativos no están obligados a tomar profilaxis
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo al mismo tiempo cualquier otro agente en investigación

• Pacientes que han recibido:

  • Radiación o quimioterapia =< 4 semanas
  • Mitomicina C, nitrosureas o radioinmunoterapia = < 6 semanas, o
  • Inmunoterapia o terapia dirigida (como los inhibidores de la quinasa) = < 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1 (excepto pacientes que ya reciben ibrutinib)
  • Los esteroides paliativos para los síntomas relacionados con la enfermedad están permitidos siempre que la dosis se reduzca a un equivalente de =< 10 mg de prednisona oral diariamente en el día 1 del ciclo 1
• Se excluyen los pacientes que se hayan sometido a un trasplante autólogo o alogénico de células madre = < 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1 o que tengan una enfermedad de injerto contra huésped activa.
• Pacientes que no pueden tragar cápsulas, aquellos con vómitos o diarrea no controlados o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y/o que inhibe la absorción del intestino delgado, como: síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecta el intestino delgado
• Pacientes que están un 20% por debajo de su peso corporal ideal
• Los pacientes no deben estar recibiendo anticoagulación sistémica con warfarina; los pacientes deben estar sin warfarina durante 30 días antes de la inscripción; los pacientes que requieren anticoagulación con un agente que no sea warfarina no serán excluidos, pero deben ser revisados ​​por el investigador principal antes de la inscripción
• Como ibrutinib se metaboliza extensamente por el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5), y los pacientes no deben requerir terapia continua con un inhibidor o inductor potente de CYP3A4/5
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo o hepatitis B o C
• Pacientes con neoplasias malignas secundarias que requieran terapia sistémica activa que interfiera con la interpretación de la eficacia o toxicidad de selinexor; (Nota: pacientes con carcinoma de piel basal o escamoso, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de mama localizado que requiere terapia hormonal o cáncer de próstata localizado (se permite una puntuación de Gleason < 5)
• Pacientes con compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) de LLC o linfoma; (Los pacientes con antecedentes de CLL del SNC o linfoma ahora en remisión son elegibles para el ensayo)
• Pacientes que están embarazadas o amamantando; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con selinexor
• Los pacientes deben haber recuperado todas las toxicidades de la terapia previa o la radiación hasta el grado 1 o menos (excluyendo la alopecia)
• Es posible que los pacientes no hayan tenido una cirugía mayor dentro de los 10 días posteriores a la inscripción, o una cirugía menor dentro de los 7 días posteriores a la inscripción; los ejemplos de cirugía menor incluyen cirugía dental, inserción de un dispositivo de acceso venoso, biopsia de piel o aspiración de una articulación; la decisión sobre si una cirugía es mayor o menor puede tomarse a criterio del médico tratante
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con marcada disminución de la agudeza visual.