Selinexor e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria o linfoma non-Hodgkin aggressivo

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi istologicamente confermata di LLC secondo l'International Workshop on CLL/SLL/B-cell PLL o variante di questi (IWCLL o World Health Organization [WHO] Criteria) e soddisfano i criteri per il trattamento o hanno bisogno di citoriduzione per trapianto di cellule staminali o alternativa terapia cellulare; O
• Una diagnosi istologicamente confermata di linfoma mantellare (MCL) o linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) de novo o nel contesto della trasformazione da un linfoma indolente (incluso DLBCL non altrimenti specificato) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per la diagnosi di NHL; E
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia per CLL o NHL, necessitano di un trattamento aggiuntivo e soddisfano i criteri per malattia recidivante o refrattaria; potrebbero non essere un candidato per la terapia curativa; malattia recidivante è definita come un paziente che ha precedentemente raggiunto una remissione completa (CR) o una remissione parziale (PR), ma dopo un periodo di sei o più mesi dimostra evidenza di progressione della malattia; la malattia refrattaria è definita come progressione entro sei mesi dall'ultima terapia anti-leucemica o anti-linfoma, o qualsiasi risposta inferiore a una CR o PR
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 2
• I pazienti con NHL devono avere prove obiettive e documentate della malattia prima dell'ingresso nello studio
• Conta piastrinica >= 50.000/mm^3 in assenza di coinvolgimento del midollo osseo; i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo richiedono solo una conta piastrinica di 30.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mm^3 in assenza di coinvolgimento del midollo osseo
• Clearance della creatinina (come calcolato dall'equazione di Cockroft Gault = [140-età] * massa [kg]/[72 * creatinina mg/dL) >= 30 ml/min
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 2,0 x ULN
• Le pazienti di sesso femminile in grado di riprodursi e i pazienti di sesso maschile che hanno partner in grado di riprodursi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il corso dello studio e per 2 mesi dopo il completamento del loro ultimo trattamento
• - Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico beta-gonadotropina corionica umana (HCG) entro 3 giorni dalla prima dose dello studio; le pazienti di sesso femminile che sono state sterilizzate chirurgicamente o che hanno > 45 anni e non hanno avuto mestruazioni per > 2 anni possono rinunciare al test di gravidanza beta-HCG
• Sono idonei i pazienti che sono negativi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite B che hanno una storia recente (<6 mesi) di terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG); i pazienti con una storia di epatite B (antigene di superficie o anticorpi core positivi e PCR positivi) devono assumere lamivudina o farmaco equivalente durante la terapia in studio e per un anno dopo il completamento di tutta la terapia; i pazienti in IVIG che sono positivi agli anticorpi core ma negativi alla PCR non sono obbligati a prendere la profilassi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali

• Pazienti che hanno ricevuto:

  • Radiazioni o chemioterapia = < 4 settimane
  • Mitomicina C, nitrosuree o radioimmunoterapia = < 6 settimane, o
  • Immunoterapia o terapia mirata (come gli inibitori della chinasi) =< 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 (tranne i pazienti già in trattamento con ibrutinib)
  • Gli steroidi palliativi per i sintomi correlati alla malattia sono consentiti purché la dose sia ridotta gradualmente a un equivalente di =<10 mg di prednisone orale al giorno nel ciclo 1 giorno 1
• Sono esclusi i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche = < 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 o con malattia del trapianto contro l'ospite attiva
• Pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule, quelli con vomito o diarrea incontrollata o malattie che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale e/o che inibiscono l'assorbimento nell'intestino tenue come: sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata che interessa l'intestino tenue
• Pazienti che sono il 20% al di sotto del loro peso corporeo ideale
• I pazienti non devono ricevere anticoagulanti sistemici con warfarin; i pazienti devono essere fuori warfarin per 30 giorni prima dell'arruolamento; i pazienti che richiedono l'anticoagulazione con un agente diverso dal warfarin non saranno esclusi, ma devono essere rivisti dal ricercatore principale prima dell'arruolamento
• Poiché ibrutinib è ampiamente metabolizzato dal citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5) e i pazienti non devono richiedere una terapia continua con un potente inibitore o induttore del CYP3A4/5
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo o epatite B o C
• Pazienti con neoplasia secondaria che richiede una terapia sistemica attiva che interferirà con l'interpretazione dell'efficacia o della tossicità di selinexor; (Nota: pazienti con carcinoma cutaneo basale o squamoso, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario localizzato che richiede terapia ormonale o carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason <5 consentito)
• Pazienti con coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) di LLC o linfoma; (i pazienti con anamnesi di CNS CLL o linfoma ora in remissione sono eleggibili per lo studio)
• Pazienti in gravidanza o in allattamento; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con selinexor
• I pazienti devono aver recuperato tutte le tossicità dalla precedente terapia o radioterapia al grado 1 o inferiore (esclusa l'alopecia)
• I pazienti potrebbero non aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 10 giorni dall'arruolamento o un intervento chirurgico minore entro 7 giorni dall'arruolamento; esempi di chirurgia minore includono chirurgia dentale, inserimento di un dispositivo di accesso venoso, biopsia cutanea o aspirazione di un'articolazione; la decisione se un intervento chirurgico è maggiore o minore può essere presa a discrezione del medico curante
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti con acuità visiva marcatamente ridotta