Selinexor e Ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária ou linfoma não Hodgkin agressivo
22 de maio de 2025 atualizado por: Jennifer Woyach
Um estudo de escalonamento de dose de Selinexor (KPT-330), um inibidor seletivo de exportação nuclear, e Ibrutinib, um inibidor de tirosina quinase de Bruton, em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante e refratária ou linfoma não Hodgkin agressivo
Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de selinexor quando administrado em conjunto com ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin agressivo que retornou após um período de melhora ou não responde ao tratamento.
Os medicamentos usados na quimioterapia, como o selinexor, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células, impedindo-as de se dividir ou impedindo-as de se espalhar.
Ibrutinib pode interromper o crescimento de células cancerígenas, bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular.
Administrar selinexor junto com ibrutinibe pode ser um tratamento melhor para leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin agressivo.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a dose máxima tolerada para a combinação de selinexor e ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária (LLC)/leucemia linfocítica pequena (SLL)/leucemia prolinfocítica de células B (PLL) ou linfoma não Hodgkin agressivo ( NHL).
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Caracterizar a segurança e tolerabilidade da combinação de selinexor e ibrutinibe em pacientes com LLC/SLL/PLL recidivante ou refratária ou LNH agressivo.
II. Caracterizar as propriedades farmacocinéticas (PK) da combinação de selinexor e ibrutinibe em pacientes com LLC/SLL/PLL recidivante ou refratária ou LNH agressivo.
III. Obter evidências preliminares sobre a eficácia da combinação de selinexor e ibrutinibe em pacientes com LLC/SLL/PLL recidivante ou refratária ou LNH agressivo.
4. Para obter evidências preliminares de resposta em pacientes com LLC/SLL/PLL e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) recebendo a combinação de selinexor e ibrutinibe em relação ao cariótipo CLL/SLL/PLL e estado mutacional de imunoglobulina de cadeia pesada variável (IgVH) e subtipo DLBCL, respectivamente.
V. Avaliar a inibição da via de sinalização do receptor de células B em pacientes com LLC/SLL/PLL recidivantes ou refratários que recebem a combinação de selinexor e ibrutinibe.
VI. Avaliar a alteração na localização das proteínas supressoras de tumor e reguladoras do crescimento em pacientes com LLC/SLL/PLL recidivante ou refratária após o tratamento com selinexor em geral e em relação à resposta.
VII. Avaliar preliminarmente as possíveis causas de resistência primária e secundária ao selinexor e ibrutinibe.
VIII. Medir os níveis intracelulares de selinexor e metabólitos nas células mononucleares do sangue periférico e identificar como isso se relaciona com os efeitos farmacodinâmicos e os resultados clínicos.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de selinexor.
Os pacientes recebem ibrutinibe por via oral (PO) nos dias 8-28 do ciclo 1 e nos dias 1-28 nos ciclos subsequentes e selinexor PO duas vezes ao dia (BID) semanalmente no dia 1 ou quinzenalmente nos dias 1 e 3. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 4 semanas e depois a cada 6 meses.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
34
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Huntsman Cancer Institute
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Um diagnóstico confirmado histologicamente de CLL de acordo com o International Workshop on CLL/SLL/B-cell PLL ou variante destes (Critérios IWCLL ou Organização Mundial da Saúde [OMS]) e atender aos critérios para tratamento ou ter necessidade de citorredução para transplante de células-tronco ou alternativa terapia celular; OU
- Um diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de células do manto (MCL) ou linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) de novo ou no cenário de transformação de um linfoma indolente (incluindo DLBCL não especificado de outra forma) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde para o diagnóstico de LNH; E
- Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LLC ou LNH, precisam de tratamento adicional e atendem aos critérios para doença recidivante ou refratária; podem não ser candidatos à terapia curativa; doença recidivante é definida como um paciente que anteriormente alcançou remissão completa (CR) ou remissão parcial (PR), mas após um período de seis ou mais meses demonstra evidência de progressão da doença; doença refratária é definida como progressão dentro de seis meses da última terapia antileucêmica ou antilinfoma, ou qualquer resposta menor que um CR ou PR
- Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
- Os pacientes com NHL devem ter evidências objetivas e documentadas da doença antes da entrada no estudo
- Contagem de plaquetas >= 50.000/mm^3 na ausência de envolvimento da medula óssea; pacientes com envolvimento da medula óssea requerem apenas uma contagem de plaquetas de 30.000/mm^3
- Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000/mm^3 na ausência de envolvimento da medula óssea
- Depuração de creatinina (calculada pela equação de Cockroft Gault = [140-idade] * massa [kg]/[72 * creatinina mg/dL) >= 30mL/min
- Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina total =< 2,0 x LSN
- Pacientes do sexo feminino capazes de se reproduzir e pacientes do sexo masculino com parceiros capazes de se reproduzir devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 2 meses após a conclusão do último tratamento
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérica dentro de 3 dias da primeira dose do estudo; pacientes do sexo feminino esterilizadas cirurgicamente ou com > 45 anos de idade e sem menstruação por > 2 anos podem ter o teste de gravidez beta-HCG dispensado
- Os pacientes com reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B negativos e com história recente (< 6 meses) de terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIG) são elegíveis; pacientes com histórico de hepatite B (antígeno de superfície ou anticorpo nuclear positivo e PCR positivo) devem tomar lamivudina ou medicamento equivalente durante a terapia do estudo e por um ano após o término de toda a terapia; pacientes em IVIG que são positivos para anticorpos core, mas negativos para PCR, não são obrigados a tomar profilaxia
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- Pacientes que estão recebendo concomitantemente quaisquer outros agentes em investigação
Pacientes que receberam:
- Radioterapia ou quimioterapia = < 4 semanas
- Mitomicina C, nitrosureias ou radioimunoterapia = < 6 semanas, ou
- Imunoterapia ou terapia direcionada (como inibidores de quinase) = < 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1 (exceto pacientes já em ibrutinibe)
- Esteróides paliativos para sintomas relacionados à doença são permitidos desde que a dose seja reduzida para um equivalente a =< 10 mg de prednisona oral diariamente no ciclo 1 dia 1
- Pacientes que foram submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco = < 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1 ou têm doença ativa do enxerto contra o hospedeiro são excluídos
- Pacientes incapazes de engolir cápsulas, aqueles com vômitos ou diarreia descontrolados ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado, como: síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou doença inflamatória intestinal mal controlada que afeta o intestino delgado
- Pacientes que estão 20% abaixo do seu peso corporal ideal
- Os pacientes não devem estar recebendo anticoagulação sistêmica com varfarina; os pacientes devem estar sem varfarina por 30 dias antes da inscrição; os pacientes que necessitam de anticoagulação com um agente diferente da varfarina não serão excluídos, mas devem ser revisados pelo investigador principal antes da inscrição
- Como o ibrutinibe é extensivamente metabolizado pelo citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (CYP3A4/5), os pacientes não devem necessitar de terapia continuada com um forte inibidor ou indutor do CYP3A4/5
- Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou hepatite B ou C
- Doentes com malignidade secundária que requer terapêutica sistémica ativa que irá interferir com a interpretação da eficácia ou toxicidade do selinexor; (Nota: pacientes com carcinoma de pele basal ou escamosa, carcinoma cervical in situ, câncer de mama localizado que requer terapia hormonal ou câncer de próstata localizado (escore de Gleason < 5 são permitidos)
- Pacientes com envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC) de LLC ou linfoma; (pacientes com histórico de CNS CLL ou linfoma agora em remissão são elegíveis para o estudo)
- Pacientes grávidas ou amamentando; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com selinexor
- Os pacientes devem ter recuperado todas as toxicidades da terapia anterior ou radiação para grau 1 ou menos (excluindo alopecia)
- Os pacientes podem não ter feito cirurgia de grande porte em até 10 dias após a inscrição, ou cirurgia menor em até 7 dias após a inscrição; exemplos de pequenas cirurgias incluem cirurgia dentária, inserção de um dispositivo de acesso venoso, biópsia de pele ou aspiração de uma articulação; a decisão sobre se uma cirurgia é maior ou menor pode ser feita a critério do médico assistente
- Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
- Pacientes com acuidade visual marcadamente diminuída
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (Selinexor, ibrutinibe)
Os pacientes recebem o Ibrutinibe PO nos dias 8-28 do Claro 1 e nos dias 1-28 em cursos subsequentes e a Selinexor PO Bid Weekly no dia 1 ou quinzenalmente nos dias 1 e 3. Os cursos se repetem a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose máxima tolerada para Selinexor
Prazo: Dia 28
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Para determinar a dose máxima tolerada para a combinação de Selinexor e ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivada ou refratária (CLL)/leucemia linfocítica pequena (SLL)/leucemia prolinfocitária de células (PLL) ou não-hodkgkinhocyhic de células B (PLL) ou não-hodkgklgkinhocyhic-lymbinhic.
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Dia 28
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Dose máxima tolerada para ibrutinibe
Prazo: Dia 28
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Para determinar a dose máxima tolerada para a combinação de Selinexor e ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivada ou refratária (CLL)/leucemia linfocítica pequena (SLL)/leucemia prolinfocitária de células (PLL) ou não-hodkgkinhocyhic de células B (PLL) ou não-hodkgklgkinhocyhic-lymbinhic.
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Dia 28
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com toxicidades classificadas pela CTCAE V4 que são de grau 3 ou superior
Prazo: Até 4 anos
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As toxicidades serão tabuladas por tipo e grau e exibidas em forma de resumo.
Além disso, o número de cursos iniciados/concluídos, o número de pacientes que requer reduções de dose e o motivo do tratamento pode ser resumido para avaliar a tolerabilidade do tratamento.
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Até 4 anos
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Resposta clínica definida como aqueles com CR ou PR
Prazo: Até 4 anos
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Por critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.0) para lesões -alvo e avaliado pela ressonância magnética: resposta completa (CR), desaparecimento de todas as lesões -alvo; Resposta parcial (PR),> = 30% diminuição na soma do diâmetro mais longo das lesões -alvo; Resposta geral (ou) = cr + pr.
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Até 4 anos
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: Data da inscrição no estudo para progressão ou morte da doença, o que ocorrer primeiro avaliado em até 4 anos
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Sobrevivência livre de progressão (PFS): PFS calculado a partir da data da inscrição no estudo à progressão ou morte da doença, o que ocorrer primeiro.
Os pacientes que não progrediram ou morrem serão censurados no momento do último contato com a avaliação de resposta por exames físicos e estudos de laboratório.
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Data da inscrição no estudo para progressão ou morte da doença, o que ocorrer primeiro avaliado em até 4 anos
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Sobrevivência geral (SO)
Prazo: Data da matrícula de estudo até a morte avaliada até 5 anos
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A sobrevivência geral (OS) calculada a partir da data da inscrição no estudo até a morte.
Os pacientes que não morrem serão censurados no momento do último contato.
Isso será analisado em cada coorte de forma independente
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Data da matrícula de estudo até a morte avaliada até 5 anos
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Parâmetros farmacocinéticos
Prazo: Curso 1 dias 1 e 22 (dentro de 10 minutos antes de engolir as cápsulas), aos 30 minutos, 1, 2, 4, 8 e 24 horas
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Área sob a curva, meia-vida de intervenção (t1/2), depuração, concentração máxima, tempo até o pico de concentração, concentração em estado estacionário, estimativa de vale e estimativa t1/2 de acúmulo.
Medido por meio de coleta de amostra de sangue e relatado como variável contínua.
Calculado usando métodos não compartimentais e compartimentais e resumidos com estatísticas descritivas.
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Curso 1 dias 1 e 22 (dentro de 10 minutos antes de engolir as cápsulas), aos 30 minutos, 1, 2, 4, 8 e 24 horas
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Alterações nos marcadores de modulação negativa ou inibição da via do receptor de células B
Prazo: Linha de base até 4 anos
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Marcadores de modulação negativa ou inibição da via do receptor da célula B, incluindo a expressão da tirosina quinase de Bruton (BTK) e fosforilação da tirosina quinase do baço (SYK), homólogo 1 do oncogene viral do timoma murino v-akt (AKT) e regulação de sinal extracelular quinase (ERK) será avaliada pré-tratamento e pós-tratamento, quando viável, e relatada como uma medida contínua.
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Linha de base até 4 anos
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Alteração na localização de proteínas supressoras de tumor e oncogenes e ácidos ribonucleicos mensageiros (mRNAs)
Prazo: Linha de base até 4 anos
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Alteração na localização de proteínas supressoras de tumor e oncogenes e mRNAs, proteína tumoral 53 (P53), p73, linfoma de células B (Bcl)-2, proteína proto-oncogênica myc (c-myc), Bcl-6, fator nuclear-kappa B (NFκB)/I kappa B (IκB), forkhead box protein O3 alfa (FOXO3a) e FOXO1 serão medidos por meio de coleta de amostra de sangue, analisados por imunoblot e relatados como porcentagem de fragmentos de proteína observados no núcleo em cada ponto de tempo.
as mudanças na expressão serão exploradas graficamente usando boxplots e/ou gráficos de linhas individuais, bem como analiticamente com modelos de medidas repetidas.
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Linha de base até 4 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jennifer Woyach, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
9 de junho de 2015
Conclusão Primária (Real)
18 de abril de 2022
Conclusão do estudo (Real)
18 de abril de 2022
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
25 de novembro de 2014
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
25 de novembro de 2014
Primeira postagem (Estimado)
27 de novembro de 2014
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
10 de junho de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
22 de maio de 2025
Última verificação
1 de maio de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Doença crônica
- Atributos da doença
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia de Células B
- Linfoma de Células B
- Recorrência
- Leucemia
- Linfoma
- Linfoma de Células B Grandes Difuso
- Leucemia Linfóide
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Linfoma Não-Hodgkin
- Leucemia Prolinfocítica
- Linfoma de Células do Manto
- Inibidores de tirosina quinase
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores de Proteína Quinase
- Ibrutinibe
Outros números de identificação do estudo
- OSU-14087
- NCI-2014-01493 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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