Selinexor a Ibrutinib při léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií nebo agresivním non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza CLL podle Mezinárodního workshopu o CLL/SLL/B-buněčné PLL nebo jejich varianty (kritéria IWCLL nebo Světové zdravotnické organizace [WHO]) a splňují kritéria pro léčbu nebo potřebují cytoredukci pro transplantaci kmenových buněk nebo alternativu buněčná terapie; NEBO
• Histologicky potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk (MCL) nebo difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) de novo nebo v podmínkách transformace z indolentního lymfomu (včetně DLBCL jinak nespecifikovaného) podle kritérií Světové zdravotnické organizace pro diagnózu NHL; A
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii CLL nebo NHL, potřebují další léčbu a musí splňovat kritéria pro relabující nebo refrakterní onemocnění; nemusí být kandidátem na kurativní terapii; recidivující onemocnění je definováno jako pacient, který dříve dosáhl kompletní remise (CR) nebo částečné remise (PR), ale po období šesti a více měsíců vykazuje známky progrese onemocnění; refrakterní onemocnění je definováno jako progrese do šesti měsíců od poslední antileukemické nebo antilymfomové terapie nebo jakákoli odpověď nižší než CR nebo PR
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacienti s NHL musí mít před vstupem do studie objektivní, zdokumentované známky onemocnění
• počet krevních destiček >= 50 000/mm^3 při absenci postižení kostní dřeně; pacienti s postižením kostní dřeně vyžadují pouze počet krevních destiček 30 000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000/mm^3 při absenci postižení kostní dřeně
• Clearance kreatininu (vypočteno podle rovnice Cockroft Gault = [140-věk] * hmotnost [kg]/[72 * kreatinin mg/dl) >= 30 ml/min
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5násobek horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin =< 2,0 x ULN
• Pacientky schopné reprodukce a pacienti mužského pohlaví, kteří mají partnerky schopné reprodukce, musí během studie a po dobu 2 měsíců po ukončení poslední léčby souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody.
• Žena ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru do 3 dnů po první studijní dávce; pacientkám, které jsou chirurgicky sterilizovány nebo které jsou starší 45 let a neměly menstruaci déle než 2 roky, může být upuštěno od beta-HCG těhotenského testu
• Pacienti, kteří jsou negativní na hepatitidu B s polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), kteří mají nedávnou (< 6 měsíců) anamnézu intravenózní imunoglobulinové (IVIG) terapie, jsou způsobilí; pacienti s hepatitidou B v anamnéze (pozitivní povrchový antigen nebo jádrová protilátka a pozitivní PCR) musí užívat lamivudin nebo ekvivalentní lék během studijní terapie a jeden rok po dokončení veškeré terapie; pacienti na IVIG, kteří jsou pozitivní na základní protilátky, ale PCR negativní, nemají povinnost užívat profylaxi
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří současně dostávají jiné zkoumané látky

• Pacienti, kteří dostali:

  • Radiace nebo chemoterapie =< 4 týdny
  • Mitomycin C, nitromočoviny nebo radioimunoterapie =< 6 týdnů, popř
  • Imunoterapie nebo cílená terapie (jako jsou inhibitory kinázy) =< 2 týdny před cyklem 1 den 1 (kromě pacientů, kteří již užívají ibrutinib)
  • Paliativní steroidy pro symptomy související s onemocněním jsou povoleny, pokud se dávka sníží na ekvivalent =< 10 mg perorálního prednisonu denně v cyklu 1 den 1
• Pacienti, kteří podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk =< 4 týdny před cyklem 1 den 1 nebo mají aktivní reakci štěpu proti hostiteli, jsou vyloučeni
• Pacienti neschopní polykat tobolky, pacienti s nekontrolovaným zvracením nebo průjmem nebo onemocněním významně ovlivňujícím gastrointestinální funkci a/nebo inhibujícím absorpci tenkého střeva, jako je: malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo špatně kontrolované zánětlivé střevní onemocnění postihující tenké střevo
• Pacienti, kteří jsou o 20 % pod svou ideální tělesnou hmotností
• Pacienti nesmí dostávat systémovou antikoagulaci s warfarinem; pacienti musí být bez warfarinu po dobu 30 dnů před zařazením; pacienti, kteří vyžadují antikoagulaci jinou látkou než warfarinem, nebudou vyloučeni, ale musí být před zařazením zkontrolováni hlavním zkoušejícím
• Vzhledem k tomu, že ibrutinib je rozsáhle metabolizován cytochromem P450, rodinou 3, podrodinou A, polypeptidem 4/5 (CYP3A4/5), pacienti nesmí vyžadovat pokračující léčbu silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4/5
• Pacienti s aktivním virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo C
• Pacienti se sekundární malignitou, která vyžaduje aktivní systémovou léčbu, která bude interferovat s interpretací účinnosti nebo toxicity selinexoru; (Poznámka: pacienti s bazálním nebo dlaždicovým karcinomem kůže, cervikálním karcinomem in situ, lokalizovaným karcinomem prsu vyžadujícím hormonální léčbu nebo lokalizovaným karcinomem prostaty (Gleasonovo skóre < 5 je povoleno)
• Pacienti s aktivním známým postižením centrálního nervového systému (CNS) CLL nebo lymfomem; (pacienti s anamnézou CNS CLL nebo lymfomem nyní v remisi jsou způsobilí pro studii)
• Těhotné nebo kojící pacientky; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena selinexorem
• Pacienti musí mít zotavenou veškerou toxicitu z předchozí terapie nebo ozařování na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou alopecie)
• Pacienti nemuseli mít větší chirurgický zákrok do 10 dnů od zařazení nebo menší chirurgický zákrok do 7 dnů od zařazení; příklady menších chirurgických zákroků zahrnují zubní chirurgii, zavedení zařízení pro žilní přístup, kožní biopsii nebo aspiraci kloubu; rozhodnutí o tom, zda jde o velký nebo malý chirurgický výkon, může učinit ošetřující lékař
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Pacienti s výrazně sníženou zrakovou ostrostí